ARTÍCULO ORIGINAL
Martín Gómez-Luján1,María Elena Chambi-Macedo1,Cesar Cruzalegui-Gómez1,Heinrich Soto-Huamán1,Ester Sifuentes-Aguirre1,Jungmei Gálvez-Inga1
1Departamento de Nefrologia, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Seguro Social de Salud (ESSALUD), Lima-Perú.
Objetivos: El objetivo fue determinar la asociación entre los niveles de tacrolimus y la función renal temprana,
el rechazo agudo y las infecciones en el primer mes después del trasplante renal temprano.
Métodos: Estudio
retrospectivo, observacional y analítico. Revisión de registros de pacientes trasplantados renales mayores de 18
años durante el 2016, que cumplieron los criterios de inclusión (n = 36). La estadística descriptiva y analítica fue
con STATA 15, significancia p < 0,05.
Resultados: Edad 41.6±15.3, varones 52.78 %, donante fallecido 77.78%, el
86.11 % tuvo ≤ 3 incompatibilidades HLA y PRA 0%. Recibieron inducción 97.22%. Dosaje de tacrolimus (TAC C)
al séptimo día fue de 8,7 ± 3.4 ng/ml. El 16,66% fueron donantes de criterios expandidos, 22.22% con función
demorada del injerto, necrosis tubular aguda (6/36), toxicidad por anticalcineurina (10/36) y rechazo agudo
celular IA (1/36). Se calculó el cociente global de TAC C/D en < 1.05. La frecuencia de infecciones fue 19.45%,
la más frecuente infección urinaria 13.85% con 20% de E.Coli BLEE. Existe relación entre el nivel de tacrolimus
> 12 ng/ml al séptimo día y la presencia de infecciones al primer mes post-trasplante renal (p < 0,05). No hubo
relación entre niveles de tacrolimus con la función renal, rechazo agudo, incompatibilidades HLA e inducción
(p>0.05).
Conclusión: El nivel de Tacrolimus al séptimo día post-trasplante > 12ng/ml se asoció a infecciones tempranas al mes post-trasplante renal.
Palabras clave: Tacrolimus; Función renal; Trasplante renal; Infecciones; Rechazo agudo. (fuente: DeCS BIREME)
Objectives: The aim was to determine the association between tacrolimus levels and early renal graft function,
acute rejection and infections in the first month after early kidney transplantation.
Methods: Retrospective, observational and analytical study. Review of records of kidney transplant patients over 18 years of age
during 2016, who met the inclusion criteria (n = 36). The descriptive and analytical statistics were with STATA
15, significance p < 0.05.
Results:
Age 41.6 ± 15.3, males 52.78%, deceased donor 77.78%, 86.11% had ≤ 3
incompatibilities HLA and PRA 0%. They received induction 97.22%. Tacrolimus dose (TAC C) on the seventh
day was 8.7 ± 3.4 ng / ml. The 16.66% were donors of expanded criteria, 22.22% with delayed graft function,
acute tubular necrosis (6/36), anticalcineurin toxicity (10/36) and acute cellular rejection IA (1/36). The overall
TAC C / D ratio < 1.05 was calculated. The frequency of infections was 19.45%, the most frequent urinary infection
being 13.85% with 20% E.coli BLEE. There is a relationship between the level of tacrolimus> 12 ng / ml on the
seventh day and the presence of infections at the first month post-renal transplantation (p < 0.05). There was no
relationship between tacrolimus levels with renal function, acute rejection, HLA incompatibilities and induction
(p> 0.05).
Conclusion: The level of Tacrolimus on the seventh day post-transplant> 12ng / ml was associated with early infections a month after renal transplantation.
Key words: Tacrolimus; Early graft function; Kidney transplantation; Infections; Acute rejection. (source: MeSH NLM)
Actualmente, la mejor opción de tratamiento que se
le puede ofrecer a un paciente con enfermedad renal
crónica en estadio 5 es el trasplante renal, dado que
ofrece una mejor calidad de vida y mayor supervivencia
en comparación con la diálisis en cualquiera de sus
modalidades1,2. El trasplante renal es un proceso que involucra actores
como el donante y el receptor y no menos importante
es el aspecto técnico clínico-quirúrgico y la logística
para asegurar el buen funcionamiento del injerto renal,
así como prevenir el rechazo del órgano trasplantado
con un tratamiento inmunosupresor adecuado. En el trasplante renal los inmunosupresores son un
pilar del tratamiento, los inhibidores de calcineurina
(ICN) como el tacrolimus es el más utilizado a nivel
mundial. Se ha reportado que los pacientes tratados
con tacrolimus mostraron menos episodios severos
de rechazo agudo pero también se ha reportado
infecciones asociadas a los inmunosupresores3,4.
La exposición a dosis elevadas de ICN da lugar a una
vasoconstricción permanente que puede conducir a
necrosis tubular aguda y/o crónica, e incluso lesiones
irreversibles a nivel tubulointersticial y alterar la
función renal3,5.
Para evitar o disminuir sobretodo el riesgo de
toxicidad renal muchos centros trasplantadores eligen
la introducción tardía de ICN, como el tacrolimus,
en aquellos pacientes con riesgo elevado de
función demorada del injerto o función lentamente
recuperada, justamente para evitar el riesgo de
isquemia-reperfusión6. Otros centros, como el nuestro, prefieren la
introducción de ICN desde el primer día del posttrasplante
con el objetivo de obtener los niveles séricos
aceptables tempranamente para de esta manera
reducir el riesgo de rechazo; sin embargo, un riesgo es
causar alteraciones de la función renal e infecciones.
Las infecciones de los trasplantes renales, en la mayoría
de casos están asociadas a la inmunosupresión, es por
eso que el monitoreo y control estrecho es necesario
es estos pacientes6,7,8.
En nuestro centro, el esquema de inducción del
trasplante renal en la mayoría de casos es con
anticuerpo monoclonal o policlonal y la introducción
de tacrolimus desde el primer día del postrasplante
para prevenir el rechazo del injerto y podría estar
asociado a alteración de la función renal e infecciones.
Por lo que, el objetivo del estudio fue determinar
la asociación entre los niveles de tacrolimus con
la función del injerto renal, el rechazo agudo y las
infecciones en el primer mes después del trasplante
renal temprano.
Estudio retrospectivo, observacional y analítico.
Se revisaron las historias clínicas de los pacientes
trasplantados renales durante el periodo del 1 enero
al 31 de diciembre del 2016, del Hospital Nacional
Edgardo Rebagliati Martins, Lima-Perú.
Se incluyeron a los pacientes mayores de 18 años
trasplantados renales (n=36) de donante fallecido o
vivo, que recibieron o no inducción previa al trasplante
renal. Todos iniciaron el esquema inmunosupresor
tacrolimus, esteroides, y ácido micofenólico desde el
primer día del trasplante renal y tuvieron por lo menos
2 dosajes de tacrolimus en los primeros siete días posttrasplante
renal. Se excluyeron a los trasplantados
renales pediátricos, trasplantes dobles, receptores con
antecedente de hepatitis, trasplantados que no se
pudieron realizar biopsia renal del injerto antes del alta.
Definiciones
Función renal temprana:se definió como la evolución
de la función renal durante los primeros 7 días, y se
clasificó en:
• Función óptima: creatinina al día 7, menor de 1.5 mg/dl
• Función demorada del injerto (FDI): elevación de
niveles de creatinina que requiere de hemodiálisis
dentro de la primera semana9,10
Rechazo agudo (RA): determinado por biopsia renal
según la clasificación BANFF 201311.
Infección temprana postrasplante: a aquellas
que cumplieron criterio clínico y/o, radiológico y/o
microbiológico y que se presentaron en los primeros
30 días post-trasplante renal4.
Nivel de tacrolimus: se consignó de acuerdo al día
que se realizó el dosaje. Para el análisis estadístico se
clasificó en tres grupos de dosajes:
• Dosaje A: dosaje del nivel de tacrolimus entre el
segundo o tercer día post-trasplante.
• Dosaje B: dosaje del nivel de tacrolimus cuarto o
quinto día post-trasplante.
• Dosaje C: dosaje del nivel de tacrolimus sexto o
sétimo día post-trasplante.
Se realizó la estadística descriptiva y analítica entre las
variables de estudio con el paquete estadístico STATA14.
En la estadística descriptiva: se evaluó las variables
cuantitativas mediante la prueba Shapiro Wilk para
determinar su normalidad, se las describió mediante
las medias y desviación estándar, medianas y rangos
intercuartílicos. Para la descripción de las variables
categóricas se utilizó las frecuencias y porcentajes. En la
estadística inferencial se trabajó con un 95% de confianza
con un nivel de significancia estadística p< 0,05.
De los 36 pacientes incluídos en el estudio, la edad promedio del receptor fue 41.6 años (DE: ± 15.4), el 53% fueron varones y tuvieron una mediana de tiempo en lista de espera de 42 meses (RIC 14-68). Las principales etiologías de la enfermedad renal crónica fueron hipertensión arterial en 27.78% y diabetes mellitus en 8.3% (tabla 1).
La mayoría de donantes fueron de donante fallecido, un 16.66% tuvo criterios de donante expandido, 97.22% tuvo terapia de inducción, de estos con monoclonal el 91.43% y policlonal el 8.57%. La gran mayoría tuvo menor o igual a tres incompatibilidades HLA; así como, una reactividad contra panel de 0% (tabla 1). Casi la quinta parte presento función demorada del injerto. En los controles por biopsia renal, la mayoría (52.78%) no presentó lesiones. El 27.78% presentó toxicidad por ICN, necrosis tubular aguda en 16.6%, presentándose un sólo caso de rechazo agudo celular. La frecuencia de infecciones fue de 7 casos (19.45%), siendo la más frecuente la infección urinaria, seguida de la infección respiratoria e infección de la herida operatoria. El germen más frecuentemente aislado en la ITU fue E. Coli sensible (3/5, 60%) y E. Coli BLEE en un 20% (tabla 1). No se encontró relación entre los dosajes de los niveles de tacrolimus y la función renal temprana (Tabla 2) (p>0.05).
Se encontró asociación entre el nivel de tacrolimus >12 ng/ml entre el sexto y séptimo día (DOSAJE C) y la presencia de infecciones tempranas (p< 0.05) (tabla 3).
La amplia gama de terapias y protocolos inmunosupresores
permite una planificación personalizada del régimen
inmunosupresor con la finalidad de evitar el rechazo.
Pero es innegable su toxicidad e infecciones asociadas a
la inmunosupresión7,11.
Se ha relacionado el uso de tacrolimus con alteraciones
de la función renal. En nuestro estudio, se utilizó el
tacrolimus desde el primer día post-trasplante, con
monitorización estrecha y continua dado el nivel
terapéutico estrecho; encontramos función demorada
del injerto (FDI) en 22.22%. Gavela12 y Bazán13, reportaron en 34.1% y 30% respectivamente; sin embargo, estos
estudios no tomaron en cuenta los niveles de tacrolimus.
Rehman6, encontró una FDI en 25%, similar a nuestros
hallazgos.
Barraclough14, encontró que altos niveles de tacrolimus
al cuarto día estaban relacionados con la FDI en
una proporción 2.6 veces más. Kuypers15, también
encontró que niveles elevados de tacrolimus al tercer
día estuvieron relacionados a mayor tasa de FDI. En
nuestro estudio no se encontró asociación entre los
diferentes niveles de tacrolimus al tercer o cuarto día
post-trasplante con la función renal temprana (tabla
2). Esto puede explicarse por la vigilancia y corrección
tempranas de los niveles de tacrolimus.
En el estudio de Arreola-Guerra16, el nivel de tacrolimus
fue directamente relacionado con eventos de rechazo
agudo, los niveles mayores a 8 ng/ml fueron efectivos
en disminuir los eventos adversos inmunológicos. En
nuestro estudio el promedio de dosaje de tacrolimus
fue de 8.7±3.4 ng/ml y se presentó un sólo caso de
rechazo agudo (2.7%), cifra menor a lo reportado por
Hernández-Méndez17 en una serie latinoamericana
(17.4%). Así mismo, se encontró 10 casos de toxicidad
aguda al tacrolimus, esto podría estar relacionado
al inicio temprano del tacrolimus. La nefrotoxicidad
aguda se debe a una vasoconstricción arteriolar en
parte debido a un desequilibrio entre la prostaglandina
E2 y tromboxano A2, lo cual explicarían parcialmente
nuestros casos.
Por lo que hace suponer que hay otros factores que
influyen en la función renal, y no solamente los dosajes
encontrados. Actualmente, hay estudios de genómica
y etnicidad que evidencian cada vez más que una
dosificación de tacrolimus basada en el genotipo puede
mejorar los resultados clínicos. Actualmente, se ha
propuesto algoritmos de dosificación que incorporan
genética con datos demográficos y clínicos para permitir
una dosificación de tacrolimus más precisa18,19.
Durante el primer mes después de efectuar el trasplante
renal, es común encontrar dos causas principales de
infección: 1) infección derivada del donador hacia el
receptor, y 2) complicaciones infecciosas relacionadas
con la cirugía4. En nuestro estudio, no se tuvo infecciones
derivadas del donante hacia el receptor; y en el receptor
se presentó infecciones tempranas en 19.45% dadas
por infección urinaria, infección respiratoria e infección
de herida operatoria (Tabla 1); cifras similares a lo
reportado por Patiño-López20 y Mansury21en 21.6% y
21% respectivamente.
En nuestro estudio se encontró que el 13.89% presentó
ITU temprana, Arbelú22 reportó ITU en el periodo temprano en 90%. Borroto23 y Méndez24, reportaron en
30,2% y 50% respectivamente episodios de infección
urinaria en los tres primeros meses post-trasplante.
Este período inicial es considerado crítico por la alta
dosis de inmunosupresores y/o por intervención
urológica reciente, el uso de sonda Foley vesical y el del
tutor ureteral; como factores asociados a episodios de
infección urinaria4. Los principales gérmenes aislados en infecciones
del tracto urinario en nuestro estudio fueron E.
Coli (4/5, 80%) y K. pneumoniae (1/5, 20%). Similar
hallazgo encontró Mansury21 con 66.1% y 25.1%
respectivamente, Patiño-López20 reportó 60.4% y 17%
respectivamente; en nuestro medio Méndez24 reportó
77% y 11% respectivamente. De tal manera que la E.
Coli sigue siendo el gérmen más frecuente. De los gérmenes cultivados en las infecciones urinarias
la E. Coli productora de betalactamasa de espectro
extendido (BLEE) positivo se encontró en 20%, Patiño-
López20 y Méndez24 reportaron E. Coli BLEE en 38%
y 54.5% respectivamente; cifras mayores a nuestros
hallazgos. Estos hallazgos podrían explicarse por el ajuste
más temprano de la inmunosupresión y a un retiro más
temprano de la sonda Foley del tutor ureteral25.
En el presente estudio también se encontró una
asociación significativa entre el nivel de tacrolimus
(TAC) mayor a 12 ng/ml dosado entre al 7mo día posttrasplante
y la presencia de infecciones tempranas
al primer mes post-trasplante (Tabla 3) (p< 0.05).
Resultados similares a los encontrados por Zegarska26,
quienes indican que niveles altos de tacrolimus y de su
metabolito activo M-III se ha relacionado con una mayor
incidencia de todo tipo de infecciones indicando que
esto podría explicarse a la elevada inmunosupresión
sometida en dichos pacientes.
La farmacocinética del tacrolimus (TAC) está
determinada por un conjunto complejo de parámetros.
Sin embargo, para la rutina clínica diaria, se necesita
una estrategia de aplicación simple. Thölking27 evaluó
un método de cálculo simple en el que la concentración
de tacrolimus (C) se divide por la dosis diaria (D). El
metabolismo rápido de TAC (relación C / D < 1.05) se
identificó como un factor de riesgo potencial para una
función renal disminuida después del trasplante. En
nuestro estudio se encontró en promedio de TAC en 8.7
ng/ml y el promedio de dosis diaria en 8.9 mg; por lo
que el cociente sería < 1.05 y nos orientaría a regular
las dosis para disminuir riesgo de alteración de la
función renal; y así prevenir la nefrotoxicidad asociada
tacrolimus. En este sentido, recientemente se demostró una
fuerte asociación entre el metabolismo rápido de TAC
y la nefrotoxicidad, así como la infección por BK virus.
Por lo tanto, la relación TAC C / D puede ayudar a los
médicos de trasplantes de una manera simple para
individualizar el régimen inmunosupresor25. Por lo
que, es necesario más investigaciones en este aspecto
clínico-práctico en nuestro medio.
No se encontró asociación entre la función renal temprana del injerto renal y el rechazo agudo con el nivel de Tacrolimus dentro de la primera semana. El nivel de Tacrolimus entre el 6to y 7mo día mayor a 12ng/ml se asoció a la presencia infecciones tempranas al mes post-trasplante renal.