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ARTICULO

CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-RADIOLÓGICAS Y TRATAMIENTO DEL HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELOIDE PULMONAR, REPORTE DE UN CASO

CLINICAL-RADIOLOGICAL CHARACTERISTICS AND TREATMENT OF PULMONARY EPITHELOID HEMANGIOENDOTELIOMA, REPORT OF A CASE


Robert Malpartida-Palomino1, Rómulo Cárdenas-Agramonte1,2,3

1Servicio de Oncología Médica, Hospital Militar Central, Lima-Perú.
2Consultor Asesor Docente del Hospital Militar Central, Lima-Perú.
3Especialista en Oncología Médica.

RESUMEN

El Hemangioendotelioma Epiteloide Pulmonar es un tumor poco frecuente, de baja prevalencia, con mayor incidencia en el sexo femenino en relación 3:1. El comportamiento clínico es impredecible, siendo los pulmones y el hígado los órganos afectados con mayor frecuencia. Las manifestaciones clínicas son diversas y se presentan con pérdida de peso, tos, hemoptisis, dolor torácico, efusión pleural y disnea. Típicamente se manifiesta en ambos pulmones con presencia de múltiples nódulos e infiltración de la pleura que se descubren incidentalmente por imágenes. La biopsia, histología y la inmunohistoquímica son esenciales para el diagnóstico.
Se ha descrito en la literatura mundial diferentes tratamientos no estandarizados desde resección quirúrgica, quimioterapia sistémica, radioterapia y recientemente el uso de factores de crecimiento endotelial vascular, opción de tratamiento prometedora en enfermedad avanzada irresecable.
Se describe el caso de un paciente varón de 46 años que presenta Hemangioendotelioma Epiteloide Pulmonar con compromiso bilateral y pleural que recibió quimioterapia sistémica con carboplatino y pemetrexed con respuesta parcial tras el tratamiento de primera línea; continuó con pemetrexed de mantenimiento, para mantener enfermedad estable, cursa con un cuadro de hemoptisis masiva que se controla con tratamiento médico, se indica radioterapia a primario pulmonar para inicio de segunda línea.

Palabras clave: Hemangioendotelioma Epiteloide Pulmonar; Características clínicas; Características radiológicas; Tratamiento. (fuente: DeCS BIREME)

ABSTRACT

Pulmonary Epitheloid Hemangioendothelioma is a rare tumor, of low prevalence, with a higher incidence in the female sex in a 3: 1 ratio. The clinical behavior is unpredictable, being the lungs and the liver the most affected organs. The clinical manifestations are diverse and present with weight loss, cough, hemoptysis, chest pain, pleural effusion and dyspnea. Typically it manifests in both lungs with the presence of multiple nodules and infiltration of the pleura that are discovered incidentally by images. Biopsy, histology and immunohistochemistry are essential for diagnosis.
Different non-standardized treatments have been described in the world literature from surgical resection, systemic chemotherapy, radiotherapy and recently the use of vascular endothelial growth factors, a promising treatment option in unresectable advanced disease.
We describe the case of a 46-year-old male patient who presented epithelioid pulmonary hemangioendothelioma with bilateral and pleural involvement who received systemic chemotherapy with carboplatin and pemetrexed with partial response after first-line treatment; continued with maintenance pemetrexed, to maintain stable disease, with a massive hemoptysis that is controlled with medical treatment, radiotherapy is indicated at primary lung for second line initiation.

Key words: Pulmonary Epitheloid Hemangioendothelioma; Clinical features; Radiological characteristics; Treatment.(source: MeSH NLM)

INTRODUCCIÓN

El hemangioendotelioma epiteloide pulmonar (EHE-P) es un tumor poco frecuente. Originalmente fue descrito como un tumor intravascular, bronquiolar y alveolar del pulmón en 1975 por Dail y Liebow1., EHE se clasificó como un tumor vascular maligno de bajo a intermedio grado, con potencial metastasico, en la clasificación reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS 2015)2. El tumor tiene una baja prevalencia y se presenta con mayor incidencia en el sexo femenino 3:13,4.
El comportamiento clínico de los tumores EHE es impredecible, siendo los pulmones y el hígado los órganos más frecuentemente afectados. Las manifestaciones clínicas de EHE-P son heterogéneas, con la mayoría de los pacientes sintomáticos con pérdida de peso, tos, hemoptisis, dolor de pecho, derrame pleural o disnea5,6. EHE-P típicamente se manifiesta con compromiso pulmonar bilateral y múltiples nódulos que generalmente se descubren incidentalmente por imágenes.
La biopsia, la histología y la inmunohistoquímica son esenciales para el diagnóstico. Los antígenos vasculares, tales como CD31, CD34 y Fli-1, se expresan en la mayoría de EHE-P, mientras que CD31 es relativamente específico y sensible. Sin embargo, considerando su rareza y comportamiento clínico impredecible, no se ha establecido un tratamiento estándar para esta neoplasia maligna, La resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia tratan la EHE-P, pero estas modalidades han demostrado una eficacia variable.
Los factores de riesgo significativos para EHE-P incluyen: sexo masculino, tos, hemoptisis, dolor en el pecho, nódulos unilaterales múltiples, derrame pleural y metástasis a múltiples sitios6. El resultado clínico de EHE-P es variable, que va desde la regresión espontánea sin tratamiento hasta la progresión rápida de la enfermedad y la muerte, incluso con intervención y tratamiento agresivos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICO RADIOLÓGICAS DEL HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELOIDE PULMONAR


a) Genética EHE
El hemangioendotelioma presenta translocación recíproca no aleatoria t (1; 3) (p36; q25) donde se encontró el gen de fusión correspondiente WWTR1 CAMTA1. Más recientemente, se encontró una fusión génica alternativa, YAP1-TFE3, en un pequeño subconjunto de lesiones con una morfología distinta y que surge principalmente en pacientes jóvenes7,8,9. Las proteínas de fusión correspondientes, WWTR1- CAMTA1 y YAP1-TFE3, pueden servir como factores de transcripción quiméricos, que manifiestan su función oncogénica a través de un interruptor de promotor. Otro posible efecto oncogénico podría deberse a la pérdida de los dominios reguladores del C-terminal de WWTR1 o YAP1 y el extremo N-terminal de CAMTA1 o TFE37,10.WWTR1 codifica un coactivador transcripcional implicado en la diferenciación de células madre mesenquimales y está a su vez se expresa en células endoteliales7-10, mientras que CAMTA1, un activador de transcripción de unión a calmodulina.

Alternativamente, la fusión en marco YAP1-TFE3 se encontró recientemente en un subconjunto pequeño y distinto de EHE9. YAP1, es miembro de los genes de la familia FAT similares a WWTR1 y codifica otro co-activador transcripcional que contiene el dominio WW9. La proteína de TFE3, es un miembro de la familia del factor de transcripción con propiedades oncogénicas en varios tipos de tumores9,11.

Aunque estas fusiones de genes no se han identificado en otras neoplasias, en particular en otros tumores vasculares epitelioides, aún no está claro si son exclusivas de esta entidad7,9.

b) Histología EHE
El hemangioendotelioma epiteloide es una neoplasia rara con una citomorfología epiteloide que presenta lumen vascular delgado principalmente intracitoplásmatica con características clásicas de células endoteliales vacuoladas están dispuestas con la tendencia de formar canales vasculares en forma de cuerdas pequeñas y condensadas8.

En su histología son tumores con un crecimiento infiltrativo con demarcación relativamente aguda, se observa multinodularidad con crecimiento vasculocéntrico con expansión intravascular. Las lesiones estan compuestas por células epitelioides y fusiformes dispuestas en hebras, cordones y nidos. Presenta una apariencia celular histiocitoide y atipia nuclear leve.
La tinción inmunohistoquímica muestra positividad para los marcadores vasculares, como el factor de transcripción ERG, CD31, CD34 y el antígeno del factor VIII12.

c) Hallazgos radiológicos EHE-P
Los patrones tomograficos son de 4 tipos se describen a continuación13:

1. Patrón nodular pulmonar (multinodular): Este patrón presenta múltiples nódulos bilaterales y estas se encuentran envueltas o fueron acompañados por calcificación parcial o completa y la osificación de pequeños nódulos. La mayoría de los nódulos pequeños se encuentran cerca de bronquiolos, bronquios y vasos sanguíneos13.
2. Áreas multifocales de lesiones reticulonodulares (reticulonodulares): Muestra múltiples lesiones nodulares poco definidas junto con un engrosamiento irregular de los haces broncovasculares en ambos pulmones y compromiso linfangitica. Estas pueden estar asociadas a derrame pleural13.
3. Engrosamiento difuso de la pleura (pleural difuso): Se presenta con afectación unilateral, acompañado por disminución del volumen del hemitórax afectado donde se evidencia derrame pleural13.
4. Tumor parenquimatoso con engrosamiento pleural (nódulo / masa pleural): Las lesiones tumorales pueden ser únicas o múltiples con compromiso pleural13.

TRATAMIENTO EHE-P

Los pacientes con múltiples nódulos bilaterales que no se pueden resecar por completo, tienen como opción terapéutica quimioterapia o radioterapia, de acuerdo al estatus performance, metástasis, edad y tolerancia al tratamiento. La radioterapia se considera ineficaz para EHE-P, debido al crecimiento lento del tumor y sus características radiobiológicas, pero se puede utilizar como tratamiento paliativo y sintomático para controlar la presentación de metástasis óseas o paliar el dolor óseo14,15.
Existen varios tratamientos con quimioterapia sistémica para EHE-P irresecables que hasta el momento no han mostrado ser eficaces, entre ellas tenemos el uso de taxanos como el paclitaxel o quimioterapia basada en platinos y el uso pemetrexed.

Una combinación de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel resultó en una enfermedad estable a corto plazo sin cambios en el tamaño del nódulo para 1 paciente, pero este efecto no se observó en otro paciente16,17. El Platino combinado con etopósido en 4 pacientes solo 1 de ellos hizo respuesta parcial y los restantes progresaron18.
El uso de Ifosfamida y las antraciclinas se usan comúnmente en el tratamiento de pacientes con sarcomas, su efecto sobre la EHE-P no ha demostrado ser eficaz. Van Kasteren et al, informaron un paciente con EHE-P avanzada que toleraba la doxorrubicina, lo que no dio lugar a la interrupción de la progresión tumoral.
Geramizadeh et al20. evidencio que un paciente tratado con quimioterapia posoperatoria que incluía doxorrubicina, ifosfamida, mesna y dacarbazina se mantuvo estable durante los 6 meses. Como el EHE-P tiene un origen vascular, el uso de bevacizumab, interferon-2α, sorafenib y sunitinib se han administrado a pacientes con EHE-P avanzada. Belmont y otros 21 informaron el primer caso de un EHE-P tratado con carboplatino, paclitaxel y bevacizumab, como una tercera opción de quimioterapia post operatoria, dio como resultado una enfermedad estable durante al menos 13 meses.
Considerando su actividad antiangiogénica, el interferón-2α también se ha usado en varios casos, donde se ha observado respuestas con enfermedad estable, pero se debe tener precaución con eventos adversos al tratamiento con interferón22.
Tanto sorafenib como sunitinib son inhibidores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) que tienen capacidad antiangiogénica, pero los pacientes con EHE-P no respondieron a ellos en unos pocos estudios de casos23,24,25. Sin embargo, otro inhibidor de VEGFR, pazopanib, se administró a un paciente EHE-P durante más de 2 años, lo que dio como resultado una enfermedad estable26.

REPORTE DE CASO

Paciente varón de 46 años de sexo masculino, nacido en Puno, procedente de zona endémica del Cuzco VRAEM, evacuado al Hospital Militar Central ingresa por emergencia y es hospitalizado en el servicio de Neumología el día 07/07/17 con un tiempo de enfermedad de 4 meses caracterizado por tos con expectoración, hiporexia, disnea, fiebre 39.0°C y baja de peso de 103 Kg a 96 Kg.

Antecedentes personales y familiares: fumador hace 15 años 1-3 cigarrillos al día por 1 año, insuficiencia venosa de miembros inferiores. Niega alergia a medicamentos.
Antecedentes quirúrgicos: Cateterismo cardiaco por obstrucción de arteria coronaria en el 2016 en el Hospital Militar Central.
Examen físico: ECOG 1-2 disneico. Peso: 96Kg. T: 39°C, resto de funciones normales. Piel y mucosas normales. Auscultación cardiopulmonar murmullo vesicular pasa disminuido en base de hemitórax derecho. Exámenes laboratorio: BK I II III, BK aspirado bronquial, cultivo BK esputo y liquido pleural (negativos).
CYFRA21-1: 1.5, AFP: 4.63, CEA: 1. Toracocentesis (14/07/17): ADA: 13 proteínas: 5.20 DHL: 511 (exudado). TEM Tórax sin contraste (21/07/17): Parénquima pulmonar derecho discreto foco en vidrio esmerilado en segmento 3, efusión pleural derecha (-) adenopatías. Tratamiento específico (21/07/17) hasta (02/09/17).


cap1


Videotoracoscopia + colocación de dren (18/09/17): pulmón derecho infiltrado por tumoración pequeña, atelectasia de lóbulo medio e inferior, gran tumoración dependiente de segmento 6 que se extiende hacia lóbulo medio, hilio congelado no se puede acceder.

Anatomía patológica (biopsia pulmonar + pleural): pleura engrosada e infiltrada por neoplasia indiferenciada de células fusiformes y epiteloides con moderada atipia nuclear y de bordes infiltrativos al tejido fibroadiposo y pulmonar adyacente. IHQ: calretinina (-) CD34 (+) actina (-) citokeratina 5/6 (-) TTf- 1(-) CK panqueratina (+). Dx: Hemangioendotelioma epiteloide de pulmón.


cap2


Tratamiento: Quimioterapia sistémica: carboplatino + pemetrexed (18/10/17) carboplatino 5auc: 600mg / pemetrexed 500mg/m2: 900 mg por 6 cursos. Primera reevaluación de enfermedad al 3 curso.


cap3


Se evidencia en los hallazgos radiológicos posterior al Tercer Curso de la Primera Línea de tratamiento RESPUESTA PARCIAL DE ENFERMEDAD. Segunda reevaluación de enfermedad al 6 curso:


cap4


TEM tórax (15/02/18): Parénquima, colapso pulmonar parcial de lóbulo inferior derecho por efusión pleural adyacente dentro del cual se logra apreciar lesión focal con realce de 56x66 mm presencia de múltiples nódulos que miden hasta 3 mm distribuidos aleatoriamente en ambos hemitórax. No adenopatías. TEM abdomen/pelvis: (-) neoplasia.

Se evidencia en los hallazgos radiológicos posterior al Sexto Curso de la Primera Línea de tratamiento ENFERMEDAD ESTABLE.
Tratamiento de mantenimiento 20/02/18: pemetrexed 900 mg cada 3 semanas. Recibe 3 cursos. Intercurrencia: ingresa por emergencia 06/04/18 por hemoptisis masiva se indica radioterapia al tumor primario total 3000cgy.

DISCUSIÓN

El caso describe a un paciente varón de 46 años que presenta un cuadro clínico caracterizado con dolor torácico, disnea y hemoptisis con un diagnóstico anatomopatológico compatible con EHE-P el cual evidencia signos radiológicos compatibles con un patrón retículo nodular bilateral, compromiso pleural de lado derecho y con diseminación linfangitica pulmonar, que recibió tratamiento de Primera Línea con quimioterapia sistémica obteniendo una respuesta parcial al finalizar 6 cursos.

Continúa con quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed por 3 cursos donde presenta enfermedad estable, antes del 4 curso de pemetrexed presentó una hemoptisis masiva que se controló con tratamiento médico, razón la cual se inicia radioterapia a primario a titulo paliativo. Si bien es cierto la quimioterapia establecida es individualizada por no existir en la literatura un tratamiento estándar se evidencia un enfermedad estable.

La radioterapia fue indicada para prevenir otra intercurrencia de hemoptisis; siendo esta neoplasia de origen vascular es necesario iniciar una segunda línea de tratamiento con el uso de quimioterapia sistémica: platinos y taxanos más inhibidores de VEGFR para lograr respuesta parcial versus enfermedad estable, dependiendo de la respuesta obtenida se podría continuar con taxanos de mantenimiento y/o la posibilidad de utilizar inhibidor de VEGFR como pazopanib.

CONCLUSIÓN

El EHE-P es un tumor poco frecuente, predomina en mujeres, las manifestaciones clínicas son diversas, típicamente se manifiesta en ambos pulmones y recientemente el uso de factores de crecimiento endotelial vascular, son opción de tratamiento prometedora en enfermedad avanzada irresecable. Contribuciones de autoría: Los autores participaron en la generación, redacción y aprobación final del artículo original.

Financiamiento: Autofinanciado. Conflicto de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés en relación al contenido de este documento. Recibido: 27 de abril del 2018 Aprobado: 31 de mayo del 2018

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