INTRODUCCIÓN
El Linfoma de células grandes B difuso (LCGBD) es el subtipo de Linfoma no Hodgkin más frecuente en el mundo¹. y representa hasta el 66% de todos los linfomas en nuestro medio². Es una entidad que puede curarse aún con enfermedad avanzada pero un tercio de los pacientes presentan recurrencia³. La interacción de las células malignas y el microambiente tumoral compuesto de células inflamatorias tiene implicancias en la respuesta y la supervivencia de los pacientes⁴.
El modelo pronóstico más importante para esta enfermedad, es el Índice Pronóstico Internacional (IPI) que permite identificar de acuerdo a 5 variables clínicas (edad, estadio, deshidrogenasa láctica, sitios extraganglionares y ECOG) tres categorías de riesgo: bajo, intermedio y alto⁵. Este modelo aún tiene imperfecciones. NCCN-IPI es un nuevo modelo pronóstico para LCGBD y que prioriza el valor pronóstico de la deshidrogenasa láctica y la edad⁵.
Los marcadores inflamatorios pueden contribuir a determinar el pronóstico de los cánceres, uno de estos marcadores es el índice linfocito/monocito. La linfopenia refleja una actividad inmune específica deprimida que a su vez se correlaciona con mal pronóstico en otras patologías hematológicas como Linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia aguda y Linfoma T periférico^5-10. La monocitosis es un subrrogado de inmunosupresión sistémica y del microambiente, lo cual ha sido identificado en LCGBD⁸.
Existen múltiples indicadores de pronóstico para el linfoma difuso de células B grandes (LCGBD), incluido el índice pronóstico internacional (IPI) y el perfil de expresión génica (GEP) para clasificar la enfermedad con centro germinal y los subtipos de células B activados, este último alberga un pronóstico inferior. Más recientemente, se encontró que los macrófagos asociados con el tumor (MAT) y la proporción de linfocitos a monocitos (ILM) tienen implicaciones pronosticas en la LCGBD. Sin embargo, aún no se ha alcanzado un consenso en términos de la importancia de cada uno¹¹.
La presente investigación tiene como objetivo evaluar el valor pronóstico del ILM en la sobrevida de los pacientes con LCGBD del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins durante el período 2010-2017.

METODOS
Estudio longitudinal retrospectivo. Se incluyó en el estudio a los casos de LCGBD diagnosticados en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins durante el período 2010-2017, se excluyó a los casos con historias clínicas incompletas. No se realizó muestreo, se trabajó con la totalidad de la población que cumplió con los criterios de selección por ser esta pequeña y accesible.
Se revisó las historias clínicas de los pacientes obteniéndose información del tiempo en meses de supervivencia, del ILM así como de variables sociodemográficas, clínicas y de laboratorio:
• Variables sociodemográficas: Edad, sexo.
• Variables clínicas: Presencia de síntomas B, estadio clínico, compromiso extranodal, escala ECOG.
• Variables de laboratorio: Recuento leucocitario, de linfocitos, neutrófilos, monocitos y plaquetas. Concentraciones de hemoglobina, albúmina, deshidrogenasa láctica (DHL), beta-2 microglobulina, índice pronóstico internacional (IPI) y NCCN IPI.
La información obtenida fue registrada en un instrumento de recolección de datos y pasó a formar de una base de datos, luego se evaluó si el índice linfocito/monocito constituyó predictor de la sobrevida de los pacientes con LCGBD.
Para el análisis estadístico se empleó el programa SPSS versión 23 para Windows. Se realizó estadística univariada basada en la obtención de frecuencias, porcentajes medidas de tendencia central y de dispersión. Se realizó análisis de supervivencia empleándose la técnica de Kaplan Meier. Para el análisis bivariado de la supervivencia global se empleó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estimándose el hazard ratio (HR) e intervalos de confianza. Los cálculos fueron realizados con un nivel de confianza del 95%.
Con relación a los aspectos éticos, la información obtenida fue confidencial la cual ha sido usada sólo para fines del presente estudio.

RESULTADOS
Se incluyó a 121 pacientes, el 55,4% era de sexo femenino y el 66.1% eran menores de 60 años (Mediana 64 años). Respecto al status performance (Zubrod), el 64,5% correspondieron a 0/1; el 59,5% presentó síntomas B asociados. El 57% de los pacientes presentó compromiso extraganglionar y cerca del 60% se encontraba en los estadios I y II. La mediana de sobrevida global a 5 años de la población estudiada fue del 76% IC (33-118).

Los parámetros de laboratorio mostraron que con frecuencia los pacientes presentaban anemia (45,5%), niveles séricos de albúmina por debajo de 4 g/dL (23,1%), niveles séricos elevados de DHL, recuento linfocitario bajo, recuento de plaquetas en el límite superior o mayor, entre otras anomalías (Ver tabla 2).Beltran B et al Rev. Fac. Med. Hum. 2019;19(2):40-47.

El análisis bivariado con el modelo de riesgos proporcionales de Cox mostró que el índice linfocito monocito (menor de 2 y menor de 1,7) constituyó un predictor de la supervivencia global del LCGBD. Otras variables como el ECOG (>2-4), EC (III-IV), Albúmina (<4), DHL (>480), IPI (IA-AR) y NCCN IPI (IA-AR) también constituyeron predictores de la supervivencia global del LCGBD.

DISCUSIÓN
En los últimos años, se ha identificado diversos biomarcadores para detectar pacientes con LCGBD de pobre pronóstico, dentro de ellos se tiene al perfil de expresión génica¹¹, análisis mutacional¹², detección basada en inmunohistoquímica^13,14 y la evaluación interina con tomografía de emisión de positrones^5,16.
El modelo pronóstico más importante para esta enfermedad, es el IPI que permite identificar de acuerdo a 5 variables clínicas (edad, estadio, deshidrogenasa láctica, sitios extraganglionares y ECOG) tres categorías de riesgo: bajo, intermedio y alto^17,18.
Desde la introducción del rituximab, el IPI ha sido revisado (R-IPI) para reflejar mejor la sobrevida asociada a regímenes de inmunoquimioterapia. En contraste al IPI, NCCN IPI identifica tres grupos pronósticos distintos: muy bueno, bueno y pobre¹⁸; mientras que, Zhou introduce el NCCN IPI que prioriza el valor pronóstico de la deshidrogenasa láctica y la edad¹⁹. La ventaja del NCCN-IPI sobre el IPI, es la capacidad de discriminar los subgrupos de bajo y alto riesgo. A pesar de ello, un grupo importante de pacientes con factores desfavorables no son adecuadamente caracterizados.
Los marcadores inflamatorios como el ILM pueden constituir factores pronóstico en LCGBD²⁰ existiendo investigaciones que demuestran que ILM se correlaciona con la sobrevida global como con la sobrevida libre de progresión de los pacientes^1,10. El ILM depende de la linfopenia y/o monocitosis observándose que la linfopenia se correlaciona con mal pronóstico en otras patologías hematológicas como linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia aguda y linfoma T periférico^9,21-23; por otro lado, la monocitosis constituye un indicador de inmunosupresión sistémica, lo cual ha sido identificado en LCGBD⁸. Reportes recientes identifican a la proporción entre los recuentos de neutrófilos absolutos y el recuento de linfocitos absolutos (INL) como predictores de supervivencia en pacientes con cáncer²⁴.
La presente investigación encontró que el ILM constituye un predictor de la supervivencia de los pacientes con LCGBD por lo que constituiría un índice potencial de pronóstico que presenta las ventajas de un bajo costo y fácil obtención. Esto coincide con lo reportado por Romano et al²⁵ quienes evaluaron retrospectivamente INL y ILM en pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin PET-2 encontrando que luego de un seguimiento de 68 meses el ILM constituyó uno de los predictores independientes de supervivencia libre de progresión mediante en la etapa temprana. Los resultados obtenidos también son similares a lo reportado por Matsuki et al¹¹ y Wang et al⁴ quienes concluyen que el ILM<2,7 podría ser usado como un biomarcador de mal pronóstico, fácil de implementar y ampliamente disponible, particularmente para los pacientes con LCGBD tratados con rituximab. Esto es confirmado por un metanálisis realizado por Sun et al. que muestra que un ILM < 3 constituye un predictor de la supervivencia global (HR=1,79) y de supervivencia libre de enfermedad (HR=2,21).
La principal limitación encontrada en el presente estudio fue el pequeño número de casos participantes del análisis de supervivencia global y del análisis bivariado con el modelo de riesgos proporcionales de Cox lo que impidió la realización del análisis multivariado. Es necesario continuar esta línea de investigación para una adecuda y practica caracterización de los linfomas y poder diseñar estrategias pronosticas y terapéuticas más precisas.

CONCLUSIÓN
El ILM podría utilizarse como un índice pronóstico debido a que constituye un predictor de la supervivencia global de los pacientes con LCGBD del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins.

Contribuciones de autoría:Los autores participaron en la génesis de la idea, diseño de proyecto, recolección e interpretación de datos, análisis de resultados, preparación del manuscrito, presente trabajo de investigación.

Financiamiento:: Autofinanciado.

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener conflicto de interés en la publicación de este artículo.

Recibido: 26 de diciembre de 2018

Aprobado: 19 de febrero de 2019

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