RESUMEN

Objetivo: El presente trabajo se realizó con la intención de Revisar, evaluar y sintetizar literatura disponible sobre factores neonatales, maternos y procedimientos invasivos realizados en el neonato asociados a sepsis neonatal tardía durante los últimos diez años. Métodos: Las bases de datos utilizadas para la búsqueda bibliográfica fueron: Pubmed/Medline, LILACS, SciELO y Google Scholar Se seleccionaron estudios analíticos sobre investigación de factores de riesgo para sepsis neonatal tardía por etapas (título, resumen y texto completo). El riesgo de sesgo se evaluó con la Escala Newcastle Otawa. Se evaluó la heterogeneidad y se realizó un metaanálisis de efectos aleatorios para los siguientes factores de riesgo: sexo, edad gestacional, peso al nacer, Apgar a los 5 min, ruptura prematura de membranas, vía de parto, uso de catéter venoso central y ventilación mecánica. El efecto se midió con odds ratio. La certeza de la evidencia se determinó utilizando la metodología GRADE. El protocolo se registró en PROSPERO. Resultados: Se recopilaron ocho estudios de 633 registros. La heterogeneidad fue alta. 3 estudios sexo masculino OR: 1,97(0,26-14,59) p=0.03; I2 =80%, prematuridad 2 estudios OR: 2,48 (1,13-5.45); p=0.04; I2 =72%, uso de catéter venoso central 4 estudios – OR: 3,83 (1,07 – 13,71) p<0.01; I2 =89% y ventilación mecánica 4 estudios OR: 2,83 (1,42 – 5,68); p<0.01; I2 =86%) fueron factores independientes para el desarrollo de sepsis neonatal tardía. Los estudios tuvieron la puntuación más baja en evaluación de comparabilidad al aplicarse el riesgo de sesgo. Los resultados tuvieron certeza baja de evidencia. Interpretación: Sexo masculino, prematuridad, uso de catéter venoso central y ventilación mecánica son factores de riesgo para sepsis tardía.

Palabras Clave: Sepsis Neonatal; Factores de Riesgo; Recién Nacido; Revisión Sistemática. (fuente: DeCS BIREME).

ABSTRACT

Objective: To review, evaluate and synthesize available literature on neonatal and maternal factors and invasive procedures associated with late neonatal sepsis during the last ten years. Methods: The databases used for the bibliographic search were: Pubmed/Medline, LILACS, SciELO, and Google Scholar. Analytical studies investigating risk factors for late neonatal sepsis by stages (title, abstract and full text) were selected. The risk of bias was assessed using the Newcastle Ottawa Scale. Heterogeneity was set, and a random-effects meta-analysis was performed for the following risk factors: gender, gestational age, birth weight, Apgar score at 5 min, premature rupture of membranes, route of delivery, use of a central venous catheter, and ventilation. Mechanics. The effect was measured with an odds ratio. The certainty of the evidence was determined using the GRADE methodology. The protocol was registered in PROSPERO. Results: Eight studies from 633 records were collected. Heterogeneity was high. Three male studies OR: 1.97(0.26-14.59) p=0.03; I2 =80%, prematurity 2 studies OR: 2.48 (1.13-5.45); p=0.04; I2 =72%, use of central venous catheter 4 studies – OR: 3.83 (1.07 – 13.71) p<0.01; I2 =89% and mechanical ventilation 4 studies OR: 2.83 (1.42 – 5.68); p<0.01; I2 =86%) were independent factors for the development of late neonatal sepsis. Studies had the lowest comparability assessment score when the risk of bias was applied. The results had low certainty of evidence. Interpretation: Male sex, prematurity, use of a central venous catheter, and mechanical ventilation are risk factors for late sepsis.

Keywords: Neonatal Sepsis; risk factors; Infant, Newborn; Systematic Review. (fuente: MeSH NLM).

INTRODUCCIÓN

La sepsis es la segunda causa principal de mortalidad neonatal, después de la prematuridad. La mayor parte de la mortalidad perinatal ocurre en el periodo neonatal. ⁽¹⁾ Así mismo, dos tercios de la mortalidad neonatal ocurre en la primera semana de vida. A nivel mundial, la tasa de mortalidad por sepsis es de 2,202 por cada 100 000 nacidos vivos.⁽¹⁾ En el Perú, la tasa de mortalidad neonatal nacional fue 10 por 100 000 nacidos vivos para el año 2017.⁽²⁾ La sepsis genera una carga de morbilidad con complicaciones a corto y largo plazo sobre todo a nivel neurológico como parálisis cerebral, retraso del desarrollo psicomotor y también prolonga la estancia hospitalaria y aumenta los costos hospitalarios.⁽¹⁾

La sepsis neonatal es una infección caracterizada por bacteriemia y se clasifica según el momento de aparición en sepsis temprana y tardía.^(3,4) Siendo los puntos de corte más frecuentes a las 72 horas y 7 días de vida. Actualmente no hay un consenso mundial para definir el punto de corte. ^(1,5,6,7,8)

La sepsis temprana está asociada a infecciones maternas como infección del tracto urinario (ITU) y corioamnionitis que a través del canal del parto se transmiten al recién nacido.^(7,8) Mientras que, la sepsis tardía se asocia a la atención médica, inclusive se considera como una infección nosocomial y una complicación importante en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN).^(1,9) La incidencia de sepsis tardía difiere en los lactantes de determinadas edades gestacionales, peso al nacer, sexo y se asocia a procedimientos invasivos como intubación endotraqueal, nutrición parenteral total, catéter venoso, enterocolitis necrotizante, entre otros.

La sepsis de inicio temprano se asocia a Estreptococos del grupo B.⁽¹⁰⁾ Los patógenos asociados a sepsis tardía varía según la distribución de cada unidad de cuidados intensivos. Por lo que, cada UCIN debería estudiar el perfil de los patógenos propios de cada hospital. Las investigaciones sobre la incidencia, factores de riesgo y distribución de patógenos son escasas en Perú.

La aplicación de un enfoque basado en factores de riesgo para orientar las decisiones de manejo, es uno de los enfoques altamente efectivos para reducir la mortalidad neonatal por sepsis en países de altos ingresos. Se recomienda que en entornos con recursos limitados y alta tasa de mortalidad neonatal, una combinación de factores de riesgo y signos clínicos debería servir como guía de manejo intraparto y neonatal. Para reducir la carga de morbilidad, es fundamental identificar los factores de riesgo potenciales, seguidos de medidas preventivas o de control de infecciones eficaces.

Por las razones anteriores, tenemos el objetivo de revisar, evaluar y sintetizar la literatura sobre los factores de riesgo más frecuentemente asociados al desarrollo sepsis neonatal tardía a través de un estudio tipo revisión sistemática y posterior metaanálisis. Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión sistemática y metaanálisis que aborda los factores de riesgo para el desarrollo de sepsis neonatal tardía.

La evidencia de las revisiones de los factores de riesgo para sepsis tardía de este estudio se utilizará para el desarrollo de estrategias de prevención.

MÉTODOS

Esta revisión sistemática y metaanálisis ha sido reportado de acuerdo a la guía Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Metaanalysis (PRISMA).

Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Se realizó la búsqueda exhaustiva de la literatura en PubMed, SciELO, LILACS y Google Scholar de estudios publicados en los últimos 10 años (2011-2020). Se desarrolló una estrategia de búsqueda integral que incluía todos los posibles factores de riesgo de sepsis neonatal tardía de acuerdo con la revisión de la literatura basada en términos MeSH y palabras del título y resumen que envolvía las siguientes palabras clave: “late onset sepsis”, “late onset septicemia”, “late onset bacteremia”, “late onset blood infection”, “infant”, “newborn”, “neonate”, “neonatology”, “risk”, “risk factors”, “risk factor”, “causality” y “odds ratio”. Los términos de búsqueda dentro del dominio se combinaron con ‘OR’ y los términos entre dominios con ‘AND’. Se aplicó un filtro especifico de la base de datos para limitar la búsqueda a ‘últimos 10 años’ 2011-2020. No se aplicó filtro de idioma. Primero se desarrolló una estrategia de búsqueda para PubMed y posteriormente se adaptó para las otras bases de datos.

Selección de estudios

Dos autores seleccionaron los estudios de forma independiente, usando los criterios de elegibilidad en tres etapas: título, resumen y texto completo. Se utilizó el software EndNote TM X8 (Clarivate Analytics, Thomson Reuters, New York) para la eliminación de duplicados y el almacenamiento de los estudios para lectura a texto completo. Se sintetizó y esquematizó el proceso de selección de estudios usando un diagrama de flujo PRISMA en la aplicación web Shiny (https://estech.shinyapps.io/prisma_flowdiagram/) el cual muestra la cantidad de estudios incluidos y excluidos en cada fase de la selección de estudios.

Criterios de elegibilidad

Criterios de inclusión:

•Estudios que evalúen el riesgo de uno o más factores neonatales, factores maternos o procedimientos invasivos para desarrollar sepsis neonatal tardía.

•Estudios analíticos que reporten comparación de dos grupos: uno con sepsis neonatal tardía y otro sin sepsis.

•Estudios que definan sepsis neonatal tardía como aquella que ocurre desde las 72h de vida o más hasta los 28 días de vida

•Estudios que definan los casos de sepsis utilizando el criterio laboratorial (ej. cultivo, parámetros hematológicos)

•Estudios publicados entre 2010 y 2020.

Criterios de exclusión

•Estudios no disponibles en su versión completa

•Reporte de casos, cartas al autor o revisiones narrativas y revisiones sistemáticas

•Estudios que no tengan base de datos

•Estudios con criterios diagnósticos no claras o que utilicen el criterio clínico exclusivamente

•Estudios que evalúen sepsis neonatal temprana o en general

Extracción de datos

Se registraron los datos en una ficha de recolección de datos y posteriormente se digitalizó en una hoja de datos de Microsoft Excel 2016 (Microsoft, Washington). Para el análisis cualitativo, los dominios de extracción incluyeron: título, autor, año de publicación, periodo de estudio, país de ejecución, diseño, definición de caso, definición de sepsis neonatal tardía, factores de riesgo y resultados. Los datos brutos dicotómicos para eventos y no eventos, cuando estaban disponibles, se extrajeron y se convirtieron a OR.

Evaluación del Riesgo de sesgo y Certeza de la evidencia

Se utilizó La escala de Newcastle-Ottawa (NOS) para estudios observacionales, para evaluar la calidad de los estudios de casos y controles y los estudios de cohortes. La NOS evalúan tres categorías de un determinado estudio: selección, comparabilidad y exposición/resultado. Estos se puntúan individualmente y se contabilizan hasta un posible total de 9 puntos. La NOS se clasifica de la siguiente manera: ≥ 7 para bajo y < 7 para alto riesgo. Se utilizaron gráficas de riesgo de sesgo para ilustrar la evaluación de la calidad a través del software Review Manager (RevMan) versión 5.4.1. (The Cochrane Collaboration, 2020). Para evaluar la certeza de evidencia de este trabajo se utilizó la metodología GRADE a través de la aplicación online GRADE pro (https://gradepro.org/) que reporta la certeza de la evidencia en una tabla resumen. La metodología GRADE evalúa cuatro aspectos: riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta e imprecisión.

Análisis cuantitativo

Para el análisis estadístico se realizó un metaanálisis de efectos aleatorios en el programa STATA MP v. 14.0 (Stata Corp LP, College Station, Texas, USA) para medir la asociación entre factores de riesgo y sepsis neonatal tardía. El tamaño del efecto se midió por Odds ratio. (OR). Todas las variables fueron dicotómicas. Se calculó el odds ratio ajustado para minimizar el sesgo de confusión. El intervalo de confianza fue de 95%y el valor p<0.05. La heterogeneidad estadística se evaluó e informó con el estadístico Q de Cochran, estadístico I² y Tau². Valor I² de 25 a 50% se consideró bajo, 50-75% moderado y ≥75% alta heterogeneidad. Los resultados del metaanálisis se mostraron con diagramas tipo Forest plot. Se proporcionaron tablas para las características de los estudios incluidos y para los resultados de la evaluación de la calidad. El sesgo de publicación se debe desarrollar si y solo si existan al menos 10 estudios en el metaanálisis usando diagramas Funnel Plot, razón por la cual en este estudio no se evalúa el sesgo de publicación.

RESULTADOS

Características de los estudios incluidos

Se encontró un total de 633 estudios. Se removieron 8 duplicados y se revisaron 625 títulos. De estos, se excluyeron 574 títulos y se examinaron 51 resúmenes. De estos, se examinaron 35 registros de texto completo y 8 estudios cumplieron con los criterios de inclusión en esta revisión. Las razones para la exclusión de 27 registros de texto completo fueron: no estudio de factores de riesgo, otro tipo de sepsis, ausencia de factores de riesgo estudiados y falta de data. El proceso de selección de estudios se ilustra en la Figura 1.

Sobre el diseño, de los 8 estudios 6 fueron casos y controles, 1 cohorte retrospectiva y 1 cohorte prospectiva. Seis estudios se hicieron en neonatos a término y 2 en neonatos prematuros. Todos los estudios se llevaron a cabo en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatal. De acuerdo con la definición de sepsis, 2 estudios la definieron como aquella que aparece a los 7 días, 4 estudios tomaron como punto de corte 72h y 1 no especifica. Así mismo, hubo variaciones en las pautas utilizadas para diagnosticar sepsis neonatal: 8 estudios requirieron cultivos positivos para confirmar la sepsis neonatal y 1 aplicó criterio clínico. Una síntesis de las características de los estudios incluidos puede visualizarse en la Tabla 1.

Factores de riesgo

Se estudiaron 4 factores neonatales, 2 factores maternos y 2 procedimientos invasivos asociados a sepsis neonatal tardía. Los factores de riesgo más frecuentemente descritos son ruptura prematura de membranas, uso de catéter venoso central y necesidad de ventilación mecánica (4 estudios cada uno). Se realizó un metaanálisis para un total de 8 factores. Los detalles de los factores incluidos en el metaanálisis se han proporcionado en la Tabla 2.

Para factores neonatales, se realizó un metaanálisis para cuatro factores de riesgo (Figura 2) de los cuales, sexo masculino (3 estudios – OR: 1.97 (0.26-14.59); p=0.03; I2 =80%), y la prematuridad (2 estudios – OR: 2.48 (1.13-5.45); p=0.04; I2 =72%), aumentaron significativamente las probabilidades de sepsis neonatal tardía.

Los factores que aumentaron la probabilidad de sepsis neonatal tardía pero no fueron significativos en el meta-análisis fueron bajo peso al nacer (3 estudios – OR: 2.50 (1.20-5.18); p=0.14; I2 =53%) y Apgar bajo a los 5’ (2 estudios – OR: 1.47 (1.01- 2.13); p=0.32; I2 =18%).

Para factores maternos se realizó un metaanálisis para 2 factores, Ruptura prematura de membranas (4 estudios – OR: 1.04 (0.76 – 1.42); p=0.16; I2 =0%) aumentó la incidencia de sepsis neonatal tardía. Parto vaginal no se asoció a sepsis neonatal tardía (3 estudios – OR: 0.94 (0.78 – 1.12); p=0.32; I2 =20%) (Figura 3).

Los procedimientos invasivos que se asociaron significativamente con la sepsis neonatal tardía fueron uso de catéter venoso central (4 estudios – OR: 3.83 (1.07 – 13.71); p<0.01; I2 =89%) y necesidad de ventilación mecánica (4 estudios – OR: 2.83 (1.42 – 5.68); p<0.01; I2 =86%). (Figura 3).

Evaluación del riesgo de sesgo

Al realizar una evaluación de la calidad usando la NOS para casos y controles, cuatro estudios fueron calificados como buenos, dos estudios regulares y dos estudios deficientes). La categoría con la calificación más baja fue la “comparabilidad”. Ninguno de los estudios informó el uso de una lista de verificación de informes para describir sus estudios.

Certeza de la evidencia

Se utilizó la metodología GRADE para evaluar la certeza de la evidencia de esta revisión sistemática. Se encontró que para todos los factores de riesgo (neonatales, maternos y procedimientos invasivos), la evidencia era de baja certeza. Esto se debió principalmente al riesgo de sesgo, inconsistencia e imprecisión de la evidencia.

DISCUSIÓN

Este metaanálisis tuvo como objetivo identificar los factores de riesgo neonatal, materno y los procedimientos invasivos realizados en el neonato, como son colocación de catéter venoso central, ventilación mecánica, nutrición parenteral y tubo torácico, asociados con el desarrollo de sepsis neonatal tardía descritos en la literatura médica durante los últimos diez años. El estudio mostró que el sexo masculino, la prematuridad, el uso de catéter venoso central y la necesidad de ventilación mecánica aumentaron significativamente las probabilidades de desarrollo de sepsis neonatal tardía. Los resultados son consistentes con otros estudios.^(11-15) El conocimiento de los factores de riesgo ayudaría a la prevención e identificación temprana de sepsis neonatal tardía. Hubo variación en las definiciones de casos, así como en la definición de sepsis neonatal tardía en los estudios incluidos en nuestra revisión. Se ha encontrado una variabilidad similar en la literatura mundial sobre sepsis neonatal tardía. La mayoría definió como casos a aquellos neonatos con síntomas y signos además de un hemocultivo positivo y otros establecieron como casos a los neonatos con síntomas y signos y con exámenes de laboratorio sin necesidad tener un cultivo positivo. Otra diferencia entre los estudios fue el punto de corte en el tiempo para definir sepsis neonatal. Seis estudios definen a sepsis tardía como aquella que aparece luego de 72 horas de vida, lo cual coincide con la mayoría de antecedentes.^(11-14) Mientras que, dos estudios la definen como aquella que aparece luego de los 7 días hasta los 28 días de vida.^(9,15,16,17)

Hemos encontrado una mayor incidencia de sepsis entre los neonatos varones, posiblemente sobre la base de la “hipótesis de la desventaja masculina”. Respecto a los factores maternos, se encontró que la ruptura prematura de membranas aumentó la incidencia de sepsis neonatal tardía, más no fue un factor de riesgo independiente, descritos también por otros autores.^{(10,12,15,16)} No se encontró asociación entre la vía de parto y sepsis neonatal tardía así como en otros estudios.⁽²⁰⁾

Los neonatos varones son más sensibles a las condiciones ambientales perinatales y postnatales adversas y tienen más probabilidades de nacer prematuros y con un peso más bajo al nacer, los cuales aumentan el riesgo de sepsis neonatal.⁽¹⁾ Una mayor asistencia respiratoria inicial requerida por los neonatos varones puede conducir a peores resultados.^(22,23-25)

La prematuridad también se ha implicado como factor de riesgo significativo, como ocurre en otros estudios.^(7,9,26,27) En este estudio, el bajo peso al nacer y el Apgar bajo a los 5’ aumentó la incidencia de sepsis neonatal tardía sin embargo no fue un factor independiente. Este hallazgo contrasta con algunos antecedentes.^{(11,12,24,28,29)} Probablemente se deba a al número bajo de estudios comparados.

Respecto a los factores maternos, se encontró que la ruptura prematura de membranas aumentó la incidencia de sepsis neonatal tardía más no fue un factor de riesgo independiente, tal cual lo describen otros autores.^{(10,12,15,16)} No se encontró asociación entre la vía de parto y sepsis neonatal tardía así como en otros estudios.⁽¹⁷⁾

Como se encuentra en la literatura médica y en diversos estudios, identificamos que el uso de dispositivos invasivos como catéter venoso central y tubo endotraqueal son factores independientes de sepsis neonatal tardía.^(16-18,29)

El presente estudio presentó algunas limitaciones. El limitado número de estudios disponibles, así como el tipo de estudios incluidos corresponden a cohortes y casos y controles lo que podría aumentar el riesgo de sesgo. Así mismo encontramos alta heterogeneidad entre los estudios. Como fortalezas, tenemos que el presente estudio representa el primer metaanálisis sobre factores asociados a sepsis neonatal tardía, el cual pone en evidencia la necesidad de mayor investigación sobre este tema. Este trabajo ha seguido la guía para revisiones sistemáticas PRISMA. y ha sido sometido a la evaluación GRADE. El nivel de evidencia fluctuó entre muy bajo (4 estudios) y bajo (4 estudios).

Conclusiones

En la presente revisión sistemática de estudios observacionales se encontró que los recién nacidos varones o prematuros tienen más riesgo de desarrollar sepsis neonatal tardía.

Entre los procedimientos invasivos, encontramos que el uso de catéter venoso central y la necesidad de ventilación mecánica son factores independientes de sepsis neonatal tardía.

No se encontró asociación entre el peso al nacer, Apgar bajo a los 5 minutos, el antecedente materno de ruptura prematura de membranas ni vía de parto vaginal y el desarrollo de sepsis tardía en recién nacidos.

Se carece de evidencia sobre los factores de riesgo asociados a sepsis neonatal tardía en Perú. El reconocimiento de los factores de riesgo debería ayudar a desarrollar una estrategia preventiva contra la sepsis neonatal.

Recomendaciones

Los esfuerzos para disminuir la tasa de mortalidad neonatal deben enfocarse en el manejo y prevención de la prematuridad así como se debe prestar especial atención a los recién nacidos varones porque son más vulnerables. Se recomienda optimizar la vigilancia de las infecciones intrahospitalarias a través de protocolos de manejo de procedimientos invasivos para reducir la incidencia de sepsis neonatal. Se requieren investigaciones sólidas en el país en el Perú al respecto para obtener una estadística actualizada.

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