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ISSN Versión impresa: 1992-2159; ISSN Versión electrónica: 2519-5697
Biotempo, 2020, 17(2), jul-dic.: 335-343.
REVIEW ARTICLE / ARTÍCULO DE REVISIÓN
A MARINE ANNELID AS A TREATMENT ALTERNATIVE
FOR COVID-19
UN ANÉLIDO MARINO COMO ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO
PARA COVID-19
Melissa Herrera-Perez1,*
1 Facultad de Ciencias Biológicas. Universidad Ricardo Palma (URP). Santiago de Surco, Lima, Perú;
irene.herrera@urp.edu.pe, imelissa.herrera.p@gmail.com
* Corresponding author: irene.herrera@urp.edu.pe /imelissa.herrera.p@gmail.com
ABSTRACT
e world is facing a pandemic caused by the viral infection of the SARS coronavirus- CoV-2 that triggers the COVID-19
disease. Currently, no speci c treatment or vaccine is known to counteract the symptoms and conditions caused by the
virus, but antiviral, anti-in ammatory, immunomodulatory, mechanical support treatment, hematic, and others are being
administered based on multi-organ dysfunction. When facing a new virus, the treatments used have been combined,
which have generated secondary clinical e ects in the patient. is study will focus on the hematic mechanical support
treatment, where the patient is in a state of oxygen de ciency. During this phase of development of the disease that the
extracellular hemoglobin extracted from Arenicola marina (Linnaeus, 1758) can be an alternative treatment through a
blood transplant, as it can transport up to 40 times more oxygen when compared to hemoglobin in human. According to
studies, extracellular hemoglobin has a natural antioxidant that does not induce mutagenic responses, immunogenic or
allergenic, granting high a nity and cooperativity in bonding with oxygen, high structural stability, and high resistance
to oxidation of the heme group, unlike human hemoglobin. e result of these promising investigations of scienti c-
technological development allowed to name this new molecule, as HM-101, which has been puri ed and used for the
production of HEMOXYCarrier (HC, Hemarina SA, France), oxygen carrier for therapeutic purposes. is document
was prepared through a bibliographic search in PubMed and Google Scholar using the following words: coronavirus,
COVID-19, or SARS-CoV-2, A. marina and treatment, treatment or therapy. erefore, it is intended to inform about
the technological scienti c knowledge of extracellular hemoglobin extracted from A. marina as an alternative treatment
for COVID-19, with promising clinical trials as a possible substitute for human hemoglobin. Likewise, the potential
of scienti c-technological research in di erent study areas with "polychaete" annelids, based on basic research in Peru.
Keywords: Arenicola marina – extracellular hemoglobin – COVID-19 – treatments
RESUMEN
Biotempo (Lima)
doi:10.31381/biotempo.v17i2.3293
https://revistas.urp.edu.pe/index.php/Biotempo
Revista Biotempo: ISSN Versión Impresa: 1992-2159; ISSN Versión electrónica: 2519-5697 Herrera-Perez
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El mundo se está enfrentando una pandemia causada por la infección viral del coronavirus SARS-CoV-2 desencadenante
de la enfermedad COVID-19. Actualmente, no se conoce ningún tratamiento especíco ni vacuna para contrarrestar
los síntomas y afecciones causadas por el virus, pero se están administrando tratamientos: antivirales, antiinamatorios,
inmunomodulador, tratamiento de soporte mecánico, hemático y otros en función de la disfunción multiorgánica. Al
enfrentarnos a un nuevo virus los tratamientos empleados han sido combinados, los cuales han generado efectos clínicos
secundarios en el paciente. El presente documento se centrará en el tratamiento de soporte mecánico, hemático, donde
el paciente se encuentra en estado de deciencia de oxígeno. Durante esta fase de desarrollo de la enfermedad es donde la
hemoglobina extracelular extraída de Arenicola marina (Linnaeus, 1758) puede ser una alternativa tratamiento a través de
un trasplante sanguíneo pues puede transportar hasta 40 veces más oxígeno, al compararla con la hemoglobina humana.
Según estudios, la hemoglobina extracelular posee un antioxidante natural no induciendo respuestas mutagénicas,
inmunogénicas o alergénicas otorgando alta anidad y cooperatividad en la unión con el oxígeno, alta estabilidad
estructural y alta resistencia a la oxidación del grupo hemo a diferencia de la hemoglobina humana. El resultado de
estas investigaciones promisorias de desarrollo cientíco tecnológico permitió denominar a esta nueva molécula, como
HM-101, la cual ha sido puricada y utilizada para la producción de HEMOXYCarrier (HC, Hemarina S.A., Francia),
transportador de oxígeno para nes terapéuticos. El presente documento se elaboró mediante una búsqueda bibliográca
en PubMed y Google Scholar, usando las siguientes palabras: coronavirus, COVID-19, o SARS-CoV-2, A. marina y
tratamiento, treatment o therapy. Por ende, se pretende informar sobre el conocimiento cientíco tecnológico de la
hemoglobina extracelular extraída de A. marina como alternativa de tratamiento para el COVID-19, siendo sus ensayos
clínicos promisorios como posible sustituyente de la hemoglobina humana. Así mismo, como potencial de investigación
cientíco tecnológico en diferentes áreas de estudio con anélidos “poliquetos”, a partir de su investigación básica en el
Perú.
Palabras clave: Arenicola marina - hemoglobina extracelular - COVID-19 - tratamientos
INTRODUCCIÓN
Los anélidos incluyen a las lombrices de tierra y a las
sanguijuelas. Sin embargo, el grupo más abundante y rico
en especies es el de los “poliquetos”, donde la mayoría de
sus especies son marinas (Tovar-Hernández et al., 2013).
Una de sus especies, Arenicola marina (Linnaeus, 1758),
perteneciente a la Familia Arenicolidae, es una de las 87
familias que contiene la “Clase Poliqueta”, que habita
en la zona intermareal, y es conocido como “gusano
de lodo” o “gusano de arena”. Es un animal grueso con
13 pares de branquias muy ramicadas y coloridas a lo
largo de parte de su cuerpo. Se caracteriza por construir
madrigueras de 20 a 40 cm de profundidad como un
tubo abierto en forma de L (Wells, 1945; Wells, 1966;
Riisgård et al., 1996; Zebe & Schiedek, 1996; Reise,
2002). Esta madriguera se genera y mantiene porque el
anélido ingiere el sedimento, ayudado por el bombeo de
agua a través de las contracciones rítmicas de los músculos
circulares, y porque deposita sus heces en la supercie.
Las madrigueras son fácilmente reconocibles en marea
baja, debido a la presencia de un agujero rodeado por un
montículo de sedimento, producto de la acumulación
del material expulsado por el gusano (Wells, 1945;
Wells, 1966; Zebe & Schiedek, 1996). La especie se
considera alimentador de depósito no selectivo; ingiere
constante cantidad de sedimento mediante una faringe
especializada y al hacerlo, funciona como remediador al
metabolizar sedimento con alto contenido de materia
orgánica, metales pesados, agrotóxicos, xenobióticos,
entre otros (Longbottom, 1970; Riisgård et al., 1996;
Rasmussen et al., 2020; González-Zuarth & Vallarino,
2014; De Cubber et al., 2020).
Arenicola marina, es un oxiconformador, es decir que su
consumo de oxígeno dependerá de la disponibilidad del
mismo en su ambiente, permitiéndole sobrevivir durante
la marea baja o durante periodos prolongados de tiempo
(hasta 20 días) sin presencia de oxígeno, al cambiar
su metabolismo aeróbico a anaeróbico, disminuye su
tasa metabólica. Cuando esto sucede, la hemoglobina
extracelular de Arenicola se satura, así como mediante la
mezcla de sangre oxigenada y no oxigenada, favoreciendo
su anidad con el oxígeno, continuando su transporte y
liberación a los diferentes tejidos.
A marine annelid as a treatment for covid-19
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La hemoglobina extracelular es un tipo de pigmento
respiratorio, denominado así por no encontrarse dentro
de una célula circulando en la sangre a diferencia de la
hemoglobina humana, el cual se encuentra dentro del
glóbulo rojo (Longbottom, 1970; Toulmond, 1975; Zebe
& Schiedek, 1996; Glasby et al., 2000).
El estudio de este pigmento se inició desde 1912 por
el cientíco Peyrega, quién observó una similitud en el
espectro de absorción del pigmento respiratorio con la
oxihemoglobina de la sangre de caballo (mamífero),
informando su aislamiento mediante la técnica de cristales
de hemina (técnica forense para determinar presencia de
sangre en supercie). El interés de investigación por su
estructura, se inició a partir de 1960, 30 años después
de la determinación de su peso molecular. Las primeras
observaciones se iniciaron utilizando el microscopio
electrónico de transmisión y la primera micrografía de
esta molécula fue obtenida de A. marina. Esta imagen
revela una estructura hexagonal con diámetros de 22-
26 nm, donde cada molécula estaba constituida de dos
hexágonos superpuestos con una altura de 11-17 nm
(Patel & Spencer, 1963; Zal et al., 1997).
Las diversas investigaciones básicas sobre la hemoglobina
extracelular ha permitido realizar investigaciones
aplicadas determinando su potencial uso como posible
sustituyente de la hemoglobina humana (Rousselot et al.,
2006a; Jernshøj et al., 2013), siendo una alternativa de
tratamiento para la enfermedad COVID-19.
Los síntomas ocasionados por la infección viral de
SARS-CoV-2, virus que desencadena la enfermedad
COVID-19, puede ser desde leve caracterizada por una
gripe “común”, hasta severa ocasionando en el paciente
el síndrome de dicultad respiratoria aguda (SDRA),
sepsis, shock séptico y fallo multiorgánico nalizando
en su fallecimiento. Actualmente, no existe ningún
tratamiento especíco ni vacuna contra el SARS-
CoV-2, pero se están utilizando diferentes tratamientos
para combatirlo, aunque no hay evidencia cientíca
suciente que la enfermedad (COVID19) es progresiva,
desarrollándose en tres fases (Díaz et al., 2020), siendo
en cada fase un tratamiento diferente para el paciente
(dependerá del historial clínico del mismo). La fase
inicial se caracteriza por una elevada carga vírica, por
lo cual se le administra un tratamiento antivírico con
lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina, cloroquina
(estos dos no son antivirales pero son los más usados
en España, forman parte del tratamiento preventivo de
la malaria), interferón-1b, azitromicina, umifenovir,
remdesivir, favipiravir, siendo la mayoría de sus estudios
en infecciones por otros virus (Díaz et al., 2020; Estella &
Garnacho-Montero, 2020; Islam, 2020; Jamshaid et al.,
2020; Palacios et al., 2020; Xu et al., 2020), incluso terapia
con plasma de personas convalecientes (Xu et al., 2020).
En la segunda fase, predomina la respuesta inamatoria
(ocasionado generalmente por la tormenta de citoquinas),
utilizando el fármaco corticoides; mientras que para un
tratamiento inmunomodulador se utiliza tocilizumalab
(interleucina-6), aunque sólo se han realizado 2
estudios retrospectivos, tratamiento con células madres
mesenquimales, entre otros. Finalmente, la última fase
cuando el paciente se encuentra en estado crítico, donde se
desencadena dicultad para respirar, sepsis, shock séptico
y trombosis, ocasionando generalmente el fallecimiento
del paciente. El tratamiento utilizado durante esta fase
es soporte mecánico: intubación orotraqueal (IOT)
precoz, secuencia de IOT con inducción rápida, sin
ventilación con balón resucitador, maniobra de decúbito
prono durante las primeras 24 h, ventilación mecánica
no invasiva (VNI), Oxigenoterapia de Alto Flujo
(OAF); hemático con heparina de bajo peso molecular
y otros en función de la disfunción multiorgánica
(Ballesteros-Sanz et al., 2020; Cinesi et al., 2020; Estella
& Garnacho-Montero, 2020; Hernández-Garcés et al.,
2020; González-Castro et al., 2020; Xu et al., 2020). La
administración combinada de estos medicamentos han
desencadenado efectos sinérgicos desencadenando en el
paciente otras implicaciones clínicas (Ballesteros-Sanz
et al., 2020; Díaz et al., 2020; Estella & Garnacho-
Montero, 2020; Patrì & Fabbrocini, 2020).
De los diferentes tratamientos el presente documento se
centra en la comparación de los tratamientos utilizados
cuando el paciente se encuentre en un cuadro respiratorio
agudo (SDRA), trombosis, neumonía por deciencia de
oxígeno. Entonces, ¿cómo la hemoglobina extracelular
puede ser una alternativa de tratamiento para el
COVID-19?.
MATERIALES Y MÉTODOS
Para la elaboración de este documento se ha realizado
una búsqueda bibliográca en PubMed para literatura
biomédica de MEDLINE, revistas de ciencias de la
vida, y libros online y Google Scholar con las palabras
coronavirus, COVID-19, o SARS-CoV-2, A. marina y
tratamiento, treatment o therapy.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Para saberlo, es importante explicar el proceso de
infección del virus (SARS-CoV-2). Cuando los seres
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humanos inhalamos, ingresamos aire a nuestros
p
ulmones, el cual está compuesto de diferentes gases,
siendo el oxígeno, uno de los más representativos. El
oxígeno es conducido mediante las vías respiratorias
hacia el pulmón dirigiéndose hasta los alvéolos, donde
por difusión (alvéolo-capilar) ingresa al torrente
sanguíneo mediante los capilares, siendo intercambiado
por el dióxido de carbono liberado en la expiración.
El oxígeno ingresado al torrente sanguíneo, se dirige
mediante la vena pulmonar al corazón, para nuevamente
salir y dirigirse a los demás órganos de nuestro cuerpo y
así suministrar oxígeno para cumplir nuestras diferentes
funciones. Entonces, cuando el virus ingresa por la vía
respiratoria se aloja en los alvéolos de los pulmones, es
ahí cuando nuestro sistema inmunitario innato actúa
rápidamente iniciando el proceso de reconocimiento
celular mediante receptores especícos, reconociendo a
los agentes externos como cuerpo extraño, e iniciando
el mecanismo de defensa, activando y liberando
simultáneamente células y moléculas requeridas para su
eliminación, como macrófagos, neutrólos, el sistema del
complemento, activando a la vez, citoquinas, las cuales
estimulan la inamación en los alvéolos y posteriormente
al pulmón, con la nalidad de proteger al organismo,
que por medio de vasodilatación e incremento de la
permeabilidad capilar permite la llegada de más células y
moléculas al lugar de infección aumentando su número
de forma exorbitante, denominado comúnmente como
“tormenta de citoquinas” (De Pablo-Sánchez et al.,
2005; Reyes & García, 2005; Carrasco, 2011; Librado,
2011).
El número de células de defensa es tan numeroso
que el proceso encargado de su regulación, no puede
contrarrestarlo, ocasionando daño en los tejidos y
órganos, desencadenando, producto de la inamación
(sepsis), neumonía, y hemorragia interna, debido a la
permeabilidad de los capilares la sangre se libera de su vía
de transporte, a su vez, se activa el proceso de coagulación,
originando una coagulación intravascular diseminada
(CID), derivándose a trombosis, ocasionando un daño
multiorgánico, por la incapacidad de transportar oxígeno
donde nalmente el paciente muere (Durval et al., 2006;
Páramo, 2006; de Juan Bagudá et al., 2020; Driggin et al.,
2020; Mendoza et al., 2020; Perez-Girbes, 2020; Vivas et
al., 2020). Es durante esta fase crítica de la enfermedad
donde el trasplante de sangre con hemoglobina
extracelular (AmHb) proveniente de A. marina sería
un tratamiento alternativo. Este pigmento respiratorio
natural tiene alto peso molecular (~3600 kDa) (HBL
Hbs), y puede contrarrestar la dicultad del transporte de
oxígeno de la hemoglobina humana, al transportar hasta
40 veces más oxígeno al encontrarse en disolución. Esta
molécula gigante de estructura cuaternaria, constituida
por una bicamada hexagonal (HBL Hbs), ordenada
mediante dos hexágonos superpuestos, constituida por
156 globinas (Cada molécula de globina tiene un grupo
hemo (ion Fe) y 44 unidades que no presentan el grupo
prostético), transportando hasta f156 moléculas de
oxígeno cuando está saturado (Waxman, 1971; Pionetti
& Pouyet, 1980; Vinogradov et al., 1980; Zal et al., 1997;
Chabasse et al., 2006a, 2006b; Rousselot et al., 2006ab;
Bailly et al., 2007; Moreira et al., 2011; Jernshøj et al.,
2013; Zal & Rousselot, 2014; Marchand et al., 2017).
Posee un antioxidante natural de propiedad similar a
la superóxido dismutasa, la cual no induce respuestas
mutagénicas, inmunogénicas o alergénicas y se degrada
en cadenas polipeptídicas y hemo (Moon-Massat et al.,
2015, Le Meur et al., 2020). Estas características, son las
que le otorga alta anidad y cooperatividad en la unión
con el oxígeno (P50 ~7 mm Hg) (Moon-Massat et al.,
2017), alta estabilidad estructural y alta resistencia a la
oxidación del grupo hemo (ion Fe) (Rousselot et al.,
2006a, 2006b; Zal & Rousselot, 2014).
Le Gall et al. (2014), Le Meur et al. (2010), Lemaire et al.
(2019), Rousselot et al. (2006a), (2006b), Moon-Massat
(2017) y Tsai et al. (2012) informan que la hemoglobina
extracelular de A. marina es una molécula gigante
denominada Hemarina-M101 que ha sido puricada
y utilizada para la producción de HEMOXYCarrier
(HC, Hemarina S.A., France), producto desarrollado
como transportador de oxígeno para nes terapéuticos,
que en disolución puede alcanzar y entregar oxígeno a
diferentes tejidos inaccesible por los glóbulos rojos.
Opera en un simple gradiente de presión parcial de
oxígeno, permitiendo que la absorción de oxígeno y
su liberación no requiere de un efector alostérico. Esta
proteína no desencadena respuestas inmunológicas,
alegrías o efectos protrombóticos, así como ningún efecto
en la vasoconstricción o daño al corazón. La ecacia de
HM-101 usado en ex vivo como aditivo para soluciones
de conservación para prevenir lesiones por isquemia,
reperfusión se ha demostrado en estudios preclínicos en
riñón, corazón y pulmón, como lo demuestran Lemaire
et al. (2019), en la preservación de rata y humano y
Le Meur et al. (2020), en el primer trasplante renal en
humano, aunque no se conocen investigaciones que
se han realizado en pacientes con COVID-19, HM-
101 como transportador de oxígeno sería una nueva y
favorable alternativa como tratamiento para pacientes
que se encuentren con insuciencia respiratorio
aguda, ya que para ello se utilizan mecanismos de
tratamiento tradicionales, siendo un factor de riesgo
de contagio para los pacientes y el personal de salud
por su alta transmisibilidad y dispersión de partículas
A marine annelid as a treatment for covid-19
339
virales requiriendo el uso de ltros adecuados para su
procedimiento (Hernández-Garcés, et al., 2020, Yago et
al., 2020).
Si bien en las costas del Perú se identicó A. marina
por Cabanillas et al. (2016) es fundamental vericar
su identicación taxonómica, e iniciar estudios a
nivel básico para conocer, comprender, desarrollar
e iniciar investigaciones aplicadas, pues A. marina
está identicado para la costa del Mar del Norte (mar
marginal del océano Atlántico, situado al este, entre
las costas de Noruega y Dinamarca, al oeste de las islas
británicas y las de Alemania, los Países Bajos, Bélgica y
al sur de Francia), indicando que la especie identicada
en nuestro país sea una nueva especie; así como otras
especies potenciales. Esta confusión es frecuente en los
poliquetos al ser considerados muchos de ellos como
cosmopolita, animales con una amplia distribución
geográca (Hutchings & Kupriyanova, 2018).
Así mismo, el estudio sobre “poliquetos” en el Perú es
escaso, porque los especialistas dedicados a la taxonomía
de poliquetos son pocos, de los cuales ninguno se dedica
exclusivamente a la investigación, haciendo los avances
más lentos. Igualmente, el avance en conocimiento e
identicación de nuestras especies a nivel taxonómico
debe estar acompañado con la elaboración de una guía
taxonómica; y el desarrollo de una colección cientíca
como menciona Aguirre & Canales (2009), la cual se
encuentre interconectada entre instituciones públicas
y privadas que desarrollen investigación básica y
aplicada, como ha sido desarrollado por países vecinos,
fundamental para desenvolver investigaciones a nivel
tecnológico permitiendo no depender de tecnologías
extranjeras.
En la actualidad los estudios a nivel mundial con
poliquetos abarca diferentes áreas de investigación como
en ecología, siendo varias especies de ellas bioindicadores
de diversidad, ecológicos y ambientales informando
cualitativamente el estado actual de un ecosistema;
estudios aplicados a nivel ecotoxicológico mediante la
realización de bioensayos de toxicidad, permitiendo
también conocer el estado actual del ecosistema, así como
su protección ante cualquier perturbación ambiental,
o en el desarrollo de biomarcadores observando
cambios genéticos, bioquímicos, moleculares, celulares,
siológicos y morfológicos al exponerlos frente a
un estresor o sustancia xenobiótica, siendo estudios
cuantitativos (González-Zuarth & Vallarino, 2014).
Solo en Perú se ha realizado un estudio para conocer las
condiciones óptimas de temperatura y salinidad para el
cultivo de Capitella sp. con la nalidad de realizar estudios
reproductivos para su utilización como especies de prueba
en estudios ecológicos, ecotoxicológicos, biotecnológicos,
alimenticios y reproductivos por Herrera-Perez & Méndez
(2019ab). Así mismo, estudios en neurobiología, como
modelos biológicos para entender cómo se desarrollan
enfermedades degenerativas como el Alzheimer o
Parkinson; en inmunología, farmacología, biología del
desarrollo, biología reproductiva, biología molecular y
bioquímica. Incluso, como alternativa de alimento para
el cultivo de recursos hidrobiológicos al presentar altos
niveles de ácidos grasos, proteínas y aminoácidos (Poltana
et al., 2007; Palmer et al., 2014; Pombo et al., 2018),
abriendo a su vez, otras áreas de investigación a nivel
tecnológico, enfatizando nuevamente que no se puede
avanzar en estas áreas sino sabemos qué especies nos
representan.
CONCLUSIÓN
El presente manuscrito propone informar sobre el
conocimiento de un tratamiento alternativo para el
COVID-19 producto del desarrollo cientíco tecnológico
de la hemoglobina extracelular de A. marina, siendo una
nueva alternativa como tratamiento para pacientes que se
encuentran con insuciencia respiratoria aguda, a partir
de un trasplante sanguíneo al no desencadenar respuestas
inmunológicas, alergias o efectos protrombóticos y al
presentar alta anidad y cooperatividad en la unión con
el oxígeno cuando se encuentra en disolución a diferencia
de la hemoglobina humana. Además, del potencial
e importancia en investigación básica en diferentes
áreas de estudio sobre anélidos “poliquetos” en el Perú,
fundamental para desarrollar investigación aplicada.
AGRADECIMIENTOS
La autora agradece a: Paulo Lana, Sergio Salazar, Ricardo
Castro y Luis Aguirre por sus sugerencias, comentarios y
motivación para la realización del presente artículo.
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