ARTICULO
1Oncología Médica, Hospital Edgardo Rebagliati Martins. 2Instituto de Investigación en Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina Humana, Universidad Ricardo Palma, Lima, Perú. aDoctor en Medicina, Maestría en Investigación Clínica. bEspecialista en Oncología Médica.
El cáncer gástrico (CG) es uno de las neoplasias más frecuentes en Perú. Recientemente se ha tipificado los subtipos moleculares en CG. Un subtipo molecular es el asociado al virus Epstein Barr. Esta entidad se presenta con una frecuencia del 10%, en una región no cardial, en pacientes varones y con el subtipo histológico difuso. El pronóstico es mejor comparado a los otros tipos de CG. Presenta sus propias alteraciones moleculares que en el futuro podrían ser susceptibles a terapias target o inmunoterapia.
Gastric cancer (CG) is one of the most common neoplasms in Peru. Recently the molecular subtypes have been typified in CG. A molecular subtype is associated with the Epstein Barr virus. This entity presents with a frequency of 10%, in a non-cardiac region, in male patients and with the diffuse histological subtype. The prognosis is better compared to the other types of CG. It presents its own molecular alterations that in the future could be susceptible to target therapies or immunotherapy.
El cáncer gástrico (CG) es el quinto cáncer más
frecuente en el mundo1. En el Perú, el cáncer gástrico
es una de las entidades más agresivas y frecuentes,
representando el 14,7% de las causas de mortalidad
por cáncer en varones y 13,4% en mujeres2.
La incidencia de mortalidad del CG está declinando
por la erradicación del Helicobacter pylori y el
screening3. Sin embargo, el adenocarcinoma del
cardias se está incrementando en USA y Europa4,5. La
mayoría de los casos son diagnosticados en estadios
avanzados por consiguiente un pobre pronóstico.
CG es multifactorial, con complejas interacciones
genéticas y medio ambientales. La clasificación de
Lauren divide en dos tipos histológicos: difuso e
intestinal⁶.
FACTORES ETIOLOGICOS
Entre los factores de riesgo clínicos para el CG se
incluyen: tabaquismo, dieta rica en sal, alta ingesta de carnes, reflujo biliar e infección por H. pylori7-10. La
mayoría de los cánceres no cardiales son atribuibles
al H. pylori11. Los mecanismos de carcinogénesis del H. pylori son
múltiples: mediante el Cag A, la citotoxina vasculante
A, genera inflamación crónica, daño oxidativo,
inestabilidad genómica y cambios epigenéticos en
la células epiteliales gástricas7,12,13.
La sobreexpresión del oncogen Her2 identifica
a un subgrupo de pacientes con Cáncer gástrico
de peor pronóstico asociado a sexo masculino,
adenocarcinoma y de localización proximal, de
acuerdo a un reciente metaanálisis14. Beltrán et al.
Demostraron que la expresión del Her2 en CG en Perú,
es del 9%, siendo los casos positivos usualmente del
tipo adenocarcinoma y de localización proximal15.
Los síndromes hereditarios están presentes entre
el 1%–3% de los CG, siendo tres los más frecuentes:
el CG difuso hereditario, adenocarcinoma gástrico, la poliposis proximal del estómago, y el CG familiar intestinal16.El CG difusohereditario se relaciona con
mutaciones germinalesdel CDH1, CTNNA1 y otros genes
supresorestumorales como BRCA2, STK11, y SDHB17.
TRATAMIENTO
El tratamiento del cáncer gástrico localizado es la
cirugía. La quimioterapia tiene un rol en adyuvancia,
neoadyuvancia y el tratamiento paliativo de le
enfermedad metastásica. Los regímenes basados en
5 fluroacilo asociados a oxaliplatino o adicionando
un tercer agente son los esquemas de elección en
primera línea.
Sólo dos agentes biológicos han sido aprobados en
CG. El primero es trastuzumab, anticuerpo monoclonal
anti her2 asociado a un régimen 5 fluoracilo/ cisplatino
en primera línea de enfermedad metastásica que en
un estudio Fase III demuestra ventaja en sobrevida
global para los pacientes que sobrexpresan Her2. El
segundo es ramucirumab, anticuerpo monoclonal
dirigido contra el VEGR2 que asociado a paclitaxel
semanal en segunda línea demuestra una ventaja en
sobrevida global, lo que le permitió su aprobación en
este escenario por la FDA.
EPSTEIN BARR VIRUS
El virus de Epstein-Barr (VEB) se presenta en el 10%
como promedio mundial (rango del 2%–20%) en
CG18.La proteína LMP2A activa la DNA metiltransferasa
1 por inducir la fosforilación del STAT3, causando
hipermetilación de PTEN. Genes latentes y microRNAs
tienen capacidad oncogénica para favorecer la
proliferación, motilidad y antiapoptosis19. La clasificación molecular (TCGA) divide al GC en cuatro tipos moleculares: VEB positivo, inestabilidad microsatélite (MSI), genoma estable (GS) e inestabilidad cromosómica (CIN). Se emplearon seis plataformas moleculares para lograr esta clasificación molecular. 9% de los tumores fueron VEB positivos, el cual está asociado a una extensa hipermetilación del DNA20.
Los tumores VEB positivos son predominantemente localizados en el fondo o cuerpo gástrico y preferencialmente ocurre en varones. Las mutaciones ARID1A y BCOR son frecuentes20,21.80%
de los pacientes con CG VEB positivos presentan mutaciones en PIK3CA y amplificación del JAK2,
CD274, and PDCD1LG2; este último codifica para PDL1 y PD-L220.
Recientemente se describe que VEB puede en asociación con el Helicobacter pylori generar un
sinergismo en la carcinogénesis de esta entidad22. Estrategias terapeúticas potenciales dentro del campo de la medicina de precisión para este subtipo molecular serían: los inhibidores JAK2 y antagonistas PD-L1/2. Estos últimos han logrado resultados espectaculares en diferentes neoplasias alcanzado no sólo control de enfermedad sino también respuestas duraderas en enfermedad avanzada e incurable.
ROL PRONÓSTICO DEL VIRUS EPSTEIN BARR
El rol pronóstico del VEB en CG es controversial. Sin
embargo, un estudio que involucra trece publicaciones
con 4,599 pacientes, sugiere que VEB asociado al CG
presenta un mejor pronóstico con una reducción
del riesgo relativo de muerte del 28% (HR, 0.72; 95%
CI, 0.61-0.86)8. La sobrevida mediana del grupo VEB
positivo fue de 8.5 años vs.5.3 años para el grupo VEB
negativo (p = 0.006)23.
Otro estudio demostró que el grupo VEB positivo
presentó mayor sobrevida global y sobrevida libre de
enfermedad, explicado por un menor compromiso
nodal, menor enfermedad residual y menor edad de
afectación24.
Una explicación a un pronóstico favorable de la
enfermedad se relacionaría con la respuesta immune
presente, tal como se observa con los tipos histológicos
del VEB como son la forma linfoepitelioma- like y
Crohn-like más no en el subtipo adenocarcinoma25.
En conclusión, gracias a los estudios moleculares podemos dividir a los CG en diferentes subtipos moleculares siendo uno de ellos el CG asociado al VEB. Esta entidad presenta características moleculares, clínicas y pronosticas propias. La coinfección con Helicobacter pilori parece ser una via de carcinogénesis de esta entidad. Se espera que en un futuro cercano sea tratado de manera diferente comparado a los otros subtipos moleculares de cáncer gástrico.Se hace necesario establecer la frecuencia de este subtipo molecular en nuestro país.
