RESUMEN

El objetivo fue describir la prevalencia, las manifestaciones clínicas y los factores asociados de COVID-19 de larga duración. Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre COVID-19 de larga duración en MEDLINE (vía PubMed) hasta el 7 de abril de 2022. Se encontraron 37 artículos y se incluyeron 3. La calidad de la evidencia fue evaluada a través de los criterios de AMSTAR 2. La prevalencia reportada de COVID-19 de larga duración fue 43% (IC95%: 39% – 46%). Las principales manifestaciones clínicas fueron debilidad (41% [IC95%: 25% – 59%]), malestar general (33% [IC95%: 15% – 57%]), fatiga (31% [IC95%: 24% – 39%]), alteración en la concentración (26% [IC95%: 21% – 32%]) y sensación de falta de aire (25% [IC95%: 18% – 34%]). Los factores asociados a COVID de larga duración incluyeron sexo femenino, severidad de cuadro inicial, edad y presencia de comorbilidades.

Palabras Clave: COVID-19; síndrome de COVID-19 post-agudo; COVID-19 de larga duración. (fuente: DeCS BIREME).

ABSTRACT

The aim was to describe the prevalence, clinical manifestations, and associated factors of long-COVID. Bibliographic research of systematic reviews and meta-analyses was carried out in MEDLINE (through PubMed) until April 7th, 2022. 37 articles were found and 3 were included. Evidence quality was assessed via AMSTAR 2 criteria. Long-COVID prevalence is 43% (IC95%: 39% – 46%). Main clinical manifestations were weakness (41% [IC95%: 25% – 59%]), malaise (33% [IC95%: 15% – 57%]), fatigue (31% [IC95%: 24% – 39%]), concentration impairment (26% [IC95%: 21% – 32%]), and breathlessness (25% [IC95%: 18% – 34%]). Factors associated with long COVID were female sex, initial disease severity, age, and presence of comorbidities.

Keywords: COVID-19; post-acute COVID-19 syndrome; long-COVID. (Source: MeSH NLM).

INTRODUCCIÓN

El COVID-19 se ha caracterizado por sus manifestaciones clínicas agudas, que incluyen fiebre, tos, disnea y fatiga ^(1,2); en el progreso de la enfermedad, aproximadamente el 10% de los pacientes requieren atención por cuidados intensivos ⁽³⁾. Si bien es cierto que la mayoría de las personas que contraen el COVID-19 se recuperan totalmente, existe una proporción que reportó persistencia de síntomas a mediano y largo plazo ^(4–6), este cuadro es denominado por algunos investigadores COVID-19 de larga duración (long COVID) ^(4,7,8).

A pesar de la existencia de casos de personas con sintomatología persistente luego de la infección por SARS-CoV-2, aún no existen consensos claros sobre la definición del COVID-19 de larga duración. Por una parte, existen investigaciones que evalúan las secuelas del COVID-19 ^(1,9), mientras que otros la definen como síndrome de COVID-19 post-agudo o PACS, por sus siglas en inglés ^(10,11), así como también existe la definición de síndrome post-COVID ^(12,13). Tales diferencias tienen como resultado diferentes estimaciones de prevalencia, además de diferentes implicancias clínicas. En tal sentido, la OMS definió el COVID-19 de larga duración como «la enfermedad que contraen personas con antecedentes de infección probable o confirmada por SARS-CoV-2; normalmente en los tres meses siguientes al inicio de la COVID-19 y con síntomas o efectos que duran al menos dos meses» ⁽¹⁴⁾.

Las investigaciones han considerado diferentes definiciones, desenlaces y tiempo de seguimiento, por lo que el estado del conocimiento sobre el COVID-19 de larga duración es aún insuficiente. Nuestro objetivo fue sintetizar la información científica disponible a partir de revisiones sistemáticas, respecto de la prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados del COVID-19 de larga duración. La información presentada formó parte del informe de síntesis de evidencias elaborado por el Instituto Nacional de Salud a solicitud del Ministerio de Salud del Perú ⁽¹⁵⁾.

Metodología de búsqueda sistemática y selección de resultados

Formulación de pregunta

Se plantearon dos preguntas clínicas: en adultos con antecedente de infección por SARS-CoV-2, ¿cuál es la prevalencia de COVID-19 de larga duración y frecuencia de síntomas de COVID-19 de larga duración? Y, en adultos con antecedentes de infección por SARS-CoV-2, ¿cuáles son los factores asociados a la presentación de COVID-19 de larga duración?

Búsqueda y selección de la evidencia

La búsqueda bibliográfica se realizó en MEDLINE (vía PubMed), a través de una estrategia de búsqueda que incluyó términos libres y descriptores de lenguaje controlado para COVID-19 de larga duración (Material suplementario 1: estrategia de búsqueda), la búsqueda fue efectuada hasta el 7 de abril del 2022. La selección de los artículos fue realizada de manera individual por los autores, considerando una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes a través de la plataforma Rayyan (www.rayyan.ai) y una fase de lectura a texto completo de las publicaciones potencialmente relevantes a fin de determinar su elegibilidad. Los criterios de inclusión fueron: 1) revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios de cohorte, caso-control o estudios transversales que reporten resultados para desenlaces de interés, evaluados al menos tres meses desde el inicio de la COVID-19 en personas adultas; 2) revisiones publicadas en inglés y español. De identificarse más de una revisión sistemática, se eligió aquella con mejor calidad metodológica. Se excluyeron: 1) revisiones sistemáticas que no hayan realizado evaluación de riesgo de sesgo o de calidad metodológica de los estudios incluidos; 2) revisiones sistemáticas enfocadas en determinar la prevalencia de síntomas de un solo órgano o sistema y 3) cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión.

Extracción de datos

Los datos fueron extraídos en un formulario estandarizado que incluyó la siguiente información: autor, año de publicación, número de estudios incluidos en la revisión, número de participantes, diseño, lugar, características de la población, desenlaces de prevalencia, factores asociados, herramienta de evaluación de riesgo de sesgo y puntaje AMSTAR 2.

Evaluación de la calidad metodológica y riesgo de sesgo

Se empleó la herramienta AMSTAR 2 ⁽¹⁶⁾ para evaluar la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas identificadas. La evaluación fue realizada por cuatro autores (FHR, DG, DR, MCR) de manera pareada e independiente y las discrepancias se resolvieron por consenso. El riesgo de sesgo de los estudios incluidos se consideró a partir de las revisiones con mejor puntaje de AMSTAR 2.

Resultados

Se identificaron 37 artículos en la búsqueda bibliográfica. Tras la lectura de títulos y resúmenes, se seleccionaron 17 artículos para lectura a texto completo. Finalmente, luego de verificar criterios de elegibilidad y aplicar los criterios de AMSTAR 2, se seleccionaron 3 revisiones sistemáticas para la síntesis de datos (Figura 1), una de ellas fue revisada por pares y publicada en fecha posterior a la búsqueda, considerándose la información proporcionada por esta última versión ⁽⁹⁾.

Los artículos excluidos y las razones de exclusión se describen en el material suplementario 2. Las características principales de las revisiones sistemáticas seleccionadas se resumen en la Tabla 1.

Características de los estudios

El estudio de Chen et al. (2022) fue una revisión sistemática y metaanálisis que tuvo como objetivo examinar la prevalencia de las secuelas post-agudas del COVID-19 alrededor del mundo ⁽⁹⁾. Las bases de datos consultadas fueron PubMed, Embase e iSearch para estudios sin evaluación por pares (preprints) de medRxiv, bioRxiv, Social Science Research Network (SSRN) y otros (búsqueda realizada el 5 de julio de 2021, con extensión al 13 de marzo del 2022). Se seleccionaron los estudios en inglés que evaluaron el COVID-19 prolongado, definido como las dolencias que persisten al menos 28 días después del diagnóstico o la recuperación de la infección por SARS-CoV-2. Los desenlaces evaluados fueron prevalencia, factores de riesgo, duración o síntomas asociados. La búsqueda identificó 5125 estudios y fueron incluidos 40 para la síntesis cualitativa y 33 para el metaanálisis (número de participantes: 886 388). Los estudios seleccionados fueron de tipo cohortes prospectivos (n = 23), cohortes retrospectivos (n = 6), cohortes bidireccionales (n = 3) y estudios transversales (n = 8). La evaluación del riesgo de sesgo se realizó con la herramienta del Instituto Joanna Briggs para estudios con resultados de prevalencia, para lo cual sumaron el total de respuestas catalogadas como “Si” respecto a 9 preguntas de la herramienta (puntaje de 0 a 9) donde se evalúan aspectos como la representatividad de la población incluida (marco muestral, muestreo), el tamaño de la muestra, la descripción de la población y el entorno, los métodos para evaluar la condición de estudio, el análisis estadístico y el porcentaje de respuesta de los participantes ⁽¹⁷⁾. Después de la actualización de la búsqueda al 13 de marzo del 2022, se incluyeron 10 estudios adicionales para la síntesis cualitativa, de los cuales 8 se incluyeron en el metaanálisis. Los estudios seleccionados fueron de tipo cohortes prospectivos (n = 5), cohortes retrospectivos (n = 1), cohortes bidireccionales (n = 3) y estudios transversales (n = 1). El número total de participantes luego de la nueva búsqueda sistemática fue 1 680 003. Las características de los participantes fueron: participantes no hospitalizados (4165 de 5 estudios), hospitalizados (67 161 de 22 estudios) y cualquier paciente COVID-19 positivo, independientemente de su estado de hospitalización (1 608 677 de 23 estudios). De acuerdo con la evaluación del riesgo de sesgo con la herramienta del Instituto Joanna Briggs, las limitaciones metodológicas más frecuentemente fueron: el muestreo no fue adecuado (16 de 50 estudios), no se usó un método válido para la identificación de la condición de estudio (15 de 50 estudios), el marco muestral no fue apropiado para abordar a la población objetivo (7 de 50 estudios) y el análisis de datos no se realizó con una cobertura suficiente de la muestra identificada (7 de 50 estudios).

El estudio de Michelen et al. (2021) tuvo como objetivo sintetizar la evidencia sobre las características del COVID-19 de larga duración ⁽⁸⁾. El diseño del estudio fue de tipo revisión sistemática viva (living systematic review). Los autores realizaron la búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE, CINAHL, Global Health (Ovid), WHO Global Research on COVID-19, LitCOVID y Google Académico (periodo de búsqueda del 1 de enero de 2002 hasta 17 de marzo de 2021). Los desenlaces evaluados fueron la prevalencia de signos y síntomas y factores asociados. Se seleccionaron un total de 39 estudios (estudios de cohorte: 32; estudios transversales: 6; estudios casos y controles: 1). El número total de participantes fueron 10 951 (48% de mujeres) de 12 países. El principal hallazgo fue la estimación de la prevalencia de los síntomas de COVID prolongado, además se realizó una síntesis cualitativa sobre diagnóstico por imágenes (13 de 39; los métodos diagnósticos incluyeron tomografías, ecografías e inteligencia artificial) y pruebas funcionales (10 de 39; los métodos incluyeron espirometría, capacidad de difusión, volumen pulmonar y pruebas de ejercicio). El riesgo de sesgo fue evaluado con el instrumento desarrollado por Hoy et al. ⁽¹⁸⁾, que es una herramienta validada para la evaluación de sesgos en estudios de prevalencia. Los estudios presentaron bajo riesgo de sesgo (4/39), moderado riesgo (23/39) y alto riesgo (12/39). Los dominios que presentaron más estudios con alto riesgo de sesgo fueron: 1) representación de la población nacional (21 de 39 estudios), 2) marco muestral verdadero o representación cercana de la población objetivo (24 de 39) y 3) selección aleatoria usada para la selección de la muestra (32 de 39 estudios).

El estudio de Maglietta et al. (2022) tuvo como objetivo identificar, en pacientes que habían sido hospitalizados por COVID-19, qué factores ya presentes o emergentes durante la hospitalización, se asociaron con un mayor riesgo de presentar síntomas nuevos o persistentes ⁽¹²⁾. El diseño del estudio fue una revisión sistemática y realizaron una búsqueda bibliográfica en 2 bases de datos (MEDLINE y Web of Science) hasta el 20 de setiembre de 2021, incluyendo estudios observacionales en idioma inglés, con 12 semanas o más de seguimiento prospectivo. Se estimaron los odds ratio para cada factor evaluado utilizando datos no ajustados. Asimismo, efectuaron un metaanálisis de efectos aleatorios usando el método de Paule y Mandel para la estimación de la varianza entre estudios ^(19,20). Los intervalos de confianza para el efecto global de los factores de interés fueron ajustados aplicando el enfoque de Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman (HKSJ), que toma en cuenta la incertidumbre en la varianza de los estimados ⁽²¹⁾. La evaluación del riesgo de sesgo se efectuó mediante la herramienta QUIPS ⁽²²⁾. Esta revisión aporta evidencia en base a 20 estudios observacionales y medidas de asociación para los factores sexo y severidad del cuadro inicial respecto a desenlaces como algún síntoma, síntomas respiratorios, síntomas de salud mental y fatiga. La mayoría de los estudios (11 de 20) fueron catalogados como de alto riesgo de sesgo en al menos 1 dominio de la herramienta QUIPS e incluyeron: pérdida de participantes durante el seguimiento (10 estudios), la muestra del estudio no fue representativa de la población de interés (4 estudios), limitaciones en el análisis estadístico y reporte de los resultados (3 estudios) y factores de confusión potenciales no abordados adecuadamente (1 estudio). Los estudios restantes (9 de 20) tuvieron riesgo de sesgo moderado.

Prevalencia del COVID-19 de larga duración

De acuerdo con Chen et al. (2022), la prevalencia total del síndrome de COVID-19 post-agudo fue 0.43 (IC95%: 0.39 – 0.46) (I2 = 100%; p < 0.001). Los autores estratificaron el análisis según sexo, región, hospitalización y tiempo de seguimiento. Según sexo, la prevalencia de PACS en hombres fue 0.37 (IC95%: 0.24 – 0.51) y en mujeres, 0.49 (IC95%: 0.35 – 0.63); mientras que, según región, la mayor prevalencia fue encontrada en Asia (0.51 [IC95%: 0.37 – 0.65]), seguida de Europa (0.44 [IC95%: 0.32 – 0.56]) y Estados Unidos (0.31 [IC95%: 0.21 – 0.43]); de acuerdo con el antecedente de hospitalización, la prevalencia en pacientes COVID-19 hospitalizados fue 0.54 (IC95%: 0.44 – 0.63), en el grupo de no hospitalizados fue 0.34 (IC95%: 0.25 – 0.36) y en el grupo mezclado entre hospitalizados y no hospitalizados fue 0.33 (IC95%: 0.29 – 0.37). De acuerdo con el tiempo de seguimiento, la prevalencia del PACS después de 90 días fue 0.32 (IC95%: 0.14 – 0.57), mientras que la prevalencia después de 120 días fue 0.49 (IC95%: 0.40 – 0.59).

Prevalencia de las manifestaciones clínicas del COVID-19 de larga duración

De acuerdo con Chen et al. (2022), las manifestaciones clínicas más frecuentes del PACS fueron: fatiga (prevalencia: 0.23 [IC95%: 0.17 – 0.30]), problemas de memoria (0.14 [IC95%: 0.10 – 0.19]), disnea (0.13 [IC95%: 0.11 – 0.15]), insomnio (0.11 [IC95%: 0.05 – 0.23]) y dolor articular (0.10 [IC95%: 0.04 – 0.22]).

Por otro lado, según Michelen et al. (2021), las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron debilidad (prevalencia: 41% [IC95%: 25.43 – 59.01]), malestar general (33% [IC95%: 14.91 – 57.36]), fatiga (31% [IC95%: 23.91 – 39.03]), alteración en la concentración (26% [IC95%: 20.96 – 31.73]) y sensación de falta de aire (25% [IC95%: 17.86 – 33.97]). La lista de signos y síntomas se describen en la Tabla 2.

Se realizó una estratificación según estado de hospitalización por COVID-19 y se encontró que la prevalencia de las manifestaciones clínicas fueron significativamente mayores en hospitalizados, respecto de no hospitalizados en fatiga (hospitalizado: 37.10% [IC95%: 26.54 – 49.06]; no hospitalizado: 24.60% [IC95%: 20.11 – 29.72]; p = 0.012), sensación de falta de aire (hospitalizado: 28.68% [IC95%: 18.48 – 41.64]; no hospitalizado: 13.72% [IC95%: 8.51 – 21.37]; p = 0.003), pérdida de peso (hospitalizado: 37.31% [IC95%: 29.55 – 45.79]; no hospitalizado: 10.83% [IC95%: 8.23 – 14.12]; p < 0.001), y alteraciones en la memoria (hospitalizado: 34.78% [IC95%: 23.64 – 47.88]; no hospitalizado: 15.62% [IC95%: 9.64 – 24.32]; p = 0.001). La alteración en el olfato fue significativamente mayor en no hospitalizados (hospitalizado: 12.16% [IC95%: 7.96 – 18.10]; no hospitalizado: 22.19% [IC95%: 11.69 – 38.04]; p = 0.035).

En ambos estudios, se identificaron limitaciones enfocadas en la heterogeneidad de las investigaciones seleccionadas en aspectos como el diseño, la población, medición de la enfermedad (heterogeneidad en el acceso a pruebas diagnósticas), medición de los desenlaces (autodiagnóstico y diferencias en el acceso a la salud) y periodo de seguimiento. Además, hubo inconsistencias en los términos para describir los síntomas, así como limitaciones en los detalles y estratificación de las comorbilidades prexistentes, la severidad del COVID-19 y los métodos de tratamiento. Asimismo, la distribución geográfica de los participantes fue otra limitación. Por ejemplo, se identificaron pocos estudios sobre COVID-19 de larga duración en países de ingresos medios o bajos, tampoco se encontraron estudios en población pediátrica, ni se realizaron análisis estratificados por etnicidad. Otros factores que pueden afectar la medición de la prevalencia son el tipo de variante predominante; así, la variante Omicron (B.1.1.529) está relacionada con sintomatología leve aguda en población vacunada; además, la selección de artículos en idioma inglés excluye a otros estudios importantes publicados en idiomas distintos.

Factores asociados

La evidencia procedió principalmente de estudios en personas con antecedente de hospitalización por COVID-19 incluidos en la revisión sistemática de Michelen et al. (2021) y Maglietta et al. (2022) ^(8,12). Existió alta heterogeneidad entre los estudios incluidos en las revisiones en vista de las diferentes definiciones operacionales para los factores pronósticos evaluados y los desenlaces de interés (Tabla 3).

El sexo femenino estuvo asociado con la presencia de algún síntoma de COVID-19 de larga duración (8 estudios; OR: 1.52 [IC95%: 1.27 – 1.82]; I2 = 68%), con la presencia de síntomas de salud mental, como ansiedad, trastorno de estrés postraumático, insomnio, entre otros. (7 estudios; OR: 1.67 [IC95%: 1.21 – 2.29]; I2 = 58%), y con la fatiga (7 estudios; OR: 1.54 [IC95%: 1.32 – 1.79]; I2 = 49%). Sin embargo, no se encontró asociación entre sexo femenino y síntomas respiratorios (12 estudios; OR: 1.20 [IC95%: 1.00 – 1.45]; I2 = 65%).

La severidad del cuadro inicial de COVID-19 estuvo asociado con la persistencia de síntomas respiratorios (9 estudios; OR: 1.66 [IC95%: 1.03 – 2.68]; I2 = 71%). En el análisis por síntoma, la severidad del cuadro inicial estuvo asociado con la persistencia de tos (2 estudios; OR: 1.78 [IC95%: 1.05 – 3.03]; I2 = 0%) y con la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO por sus siglas en inglés) < 80% (6 estudios; OR: 2.05 [IC95%: 1.06 – 3.96]; I2 = 49%). No se encontró asociación estadísticamente significativa con la presencia de fatiga (5 estudios; OR: 1.23 [IC95%: 0.73 – 2.07]; I2 = 71%).

En la revisión de Michelen et al. (2021), la edad no fue incluida dentro del metaanálisis debido a la alta variabilidad de las definiciones para esta variable y los diferentes desenlaces. La edad ≥ 50-60 años se asoció con una mayor frecuencia de puntajes bajos de calidad de vida (1 estudio), persistencia de síntomas evaluados a los 125 días de seguimiento (1 estudio) y una menor frecuencia de disfunción olfatoria (1 estudio). Asimismo, conforme incrementó la edad, se observó un incremento del riesgo de deterioro en el estado funcional medido mediante la escala de estado funcional post-COVID-19 (1 estudio).

Michelen et al. (2021) sintetizaron de manera narrativa la evaluación de la presencia de comorbilidades y su asociación con la persistencia de síntomas de COVID-19 de larga duración. Tener un diagnóstico previo de enfermedad psiquiátrica se asoció significativamente a persistencia de síntomas depresivos (1 estudio). Asimismo, tener 2 o más comorbilidades fueron factores de riesgo para la persistencia de síntomas durante el seguimiento (1 estudio). Un estudio adicional, identificó que la presencia de anormalidades espirométricas a los 3 meses del alta hospitalaria fue más frecuente entre aquellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular y diabetes.

Calidad metodológica de las revisiones sistemáticas incluidas

La evaluación de la calidad de las revisiones incluidas con AMSTAR 2 se presenta en la Tabla 4. Dos de las revisiones ^(8,12) tuvieron una confianza baja debido a la presencia de una debilidad crítica (ítem 7: no se proporcionó la lista de estudios excluidos y justificación de las exclusiones) y la confianza fue muy baja en una revisión adicional a causa de dos debilidades críticas (ítem 2: ausencia de una declaración explícita de la existencia de un protocolo y el ítem 7 ya señalado).

Conclusiones

El COVID-19 de larga duración es un problema que persiste a pesar de que los pacientes se recuperen de la infección por SARS-CoV-2. De acuerdo con los hallazgos, la prevalencia es mayor del 40%, las manifestaciones clínicas más frecuentes son debilidad, malestar general, fatiga, alteración en la concentración y falta de aire. Se identificó que el sexo femenino, una mayor severidad del cuadro inicial, el aumento de la edad y la presencia de comorbilidades se asociaron con los síntomas de COVID-19 de larga duración. Tanto en la evaluación de la prevalencia, como en el análisis de los factores asociados, los hallazgos provinieron de estudios con riesgo de sesgo moderado a alto.

La presente revisión tiene limitaciones a considerar como la restricción a revisiones sistemáticas en idioma español o inglés, la búsqueda estuvo limitada a PubMed y la selección y extracción de datos no se ejecutó de forma pareada. Sin embargo, al considerar los resultados de las revisiones sistemáticas con mejor calidad metodológica, se brinda un panorama de la mejor evidencia disponible hasta este momento sobre esta condición y se ha identificado la necesidad de investigaciones de mejor calidad para una adecuada caracterización de COVID-19 de larga duración e identificación de sus factores de riesgo.

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