Artículo Original

Introducción

La prematuridad constituye un problema de salud pública por su elevada morbimortalidad <sup>1 ➤
1. Guevara Ríos E. La prematuridad: Un problema de salud pública. Rev Peru Investig Matern Perinat 2022; 12(1): 7-8DOI https://doi.org/10.33421/inmp.2022334</sup> ; sus causales principales son la enterocolitis necrotizante y la sepsis tardía <sup>2 ➤
2. Panchal, H., G. Athalye-Jape, and S. Patole, Oropharyngeal Colostrum for Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Nutr, 2019. 10(6): p. 1152-1162. DOI: 10.1093/advances/nmz033</sup> . A nivel mundial, nacen anualmente 15 millones de prematuros, de los cuales fallecen aproximadamente un millón <sup>3 ➤
3. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> . En el Perú, el número de nacimientos para el año 2020 fue de 461 735 y para 2023, 410 442, de los cuales un 6.4 % y 7.5 % fueron prematuros y un 0.83 % y 0.95 %, prematuros de muy bajo peso al nacer (MBPN) respectivamente <sup>4 ➤
4. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> . La tasa de mortalidad neonatal para 2021 fue 8.8 por 1000 nacidos vivos (nv), con 5000 defunciones neonatales en promedio <sup>4 ➤
4. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> ; del total de muertes neonatales en 2023, un 70 % correspondieron a prematuros y 46.5 % a MBPN <sup>5 ➤
5. MINSA. Centro nacional de Epidemiología, prevención y control de enfermedades CDC (Consulta 29 de marzo 2024). Sala virtual de muerte fetal y neonatal. https://www.dge.gob.pe/dashmnp/</sup> . En el INMP, se recibió 13 555 nacidos vivos en 2021, mientras que, en 2023, se atendió 12 314, y la tasa de mortalidad fue de 14.9 por 1000 nv y 16.5 por 1000 nv, respectivamente, con un 16% de prematuros y un 2.4% de MBPN; un 60 % fueron defunciones neonatales de este último grupo <sup>6 ➤
6. Oficina de epidemiología y Salud ambiental - INMP. (2023). Boletin Epidemiologico semana 01al 52. Boletin Epidemiologico. (Consulta 29 de marzo 2024) https://www.inmp.gob.pe/institucional/boletin-epidemiologico/1421335605</sup> .

Se reporta la deficiencia inmune transitoria del prematuro; funciones como fagocitosis, inmunidad mediada por células, humoral y del complemento no completaron su desarrollo. Al nacer prematuro, la transferencia transplacentaria de elementos bioactivos como IgG materno, así como células T vírgenes y de memoria, células B, células NK y monocitos se detiene bruscamente <sup>7 ➤
7. Garofoli, F.; Civardi, E.; Pisoni, C.; Angelini, M.; Ghirardello, S. Anti-Inflammatory and Anti-Allergic Properties of Colostrum from Mothers of Full-Term and Preterm Babies: The Importance of Maternal Lactation in the First Days. Nutrients 2023, 15, 4249. https:// doi.org/10.3390/nu15194249</sup> .

La morbimortalidad tiene relación inversa con la edad gestacional; las patologías más frecuentes en el prematuro son enfermedad de membrana hialina, hipoglicemia, hemorragia intraventricular, sepsis neonatal, enterocolitis necrotizante, anemia, ictericia, ductus arterioso, trastorno de coagulación, retinopatía, hipoacusia y displasia broncopulmonar; los eventos infecciosos son los que más se asocian a mortalidad; por otro lado, requieren ventilación asistida y hospitalizaciones más prolongadas que no neonatos a término.

Dentro de las estrategias propuestas para mejorar el desenlace en los prematuros, se encuentra la Calostroterapia, conocida como terapia inmune, que consiste en la administración de calostro en la mucosa orofaríngea del recién nacido <sup>3 ➤
3. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> , <sup>7 ➤
7. Garofoli, F.; Civardi, E.; Pisoni, C.; Angelini, M.; Ghirardello, S. Anti-Inflammatory and Anti-Allergic Properties of Colostrum from Mothers of Full-Term and Preterm Babies: The Importance of Maternal Lactation in the First Days. Nutrients 2023, 15, 4249. https:// doi.org/10.3390/nu15194249</sup> , <sup>11 ➤
11. 11. Moreno J, Sanchez B, Serrano L, Martin E, Diaz J, Pena M, et al. Mejora de la respuesta inmunitaria a través de la administración de calostro por vía orofaringea en recién nacidos prematuros; 2019, Mar. 30(2): 234-241. Doi: 10.1111/pai.13008. Epub 2018 Dec 13. PMID: 30444546.eal%20colostrum.</sup> , <sup>12 ➤
12. 12. Meier PP, Engstrom JL, Patel AL, Jegier BJ, Bruns NE. Improving the Use of Human Milk During and After the NICU Stay. Clin Perinatol 2010;37:217-45.</sup> .

Esta investigación busca determinar el efecto protector de la calostroterapia en prematuros de muy bajo peso al nacer para sepsis tardía, enterocolitis necrotizante, días en ventilador mecánico y alcance de alimentación enteral completa empleando 3 modelos estadísticos y, así, sustentar su uso como medida costo efectiva para disminuir la morbimortalidad en esta población específica.

Materiales y Método

Diseño de estudio: Se trata de un diseño epidemiológico observacional analítico longitudinal y de tipo cohortes retrospectivo, realizado en el Departamento de Neonatología del INMP.

Población y muestra: La población estaba constituida por los recién nacidos vivos prematuros de muy bajo peso al nacer hospitalizados en los servicios de Cuidados intensivos, Intermedios neonatales y Atención inmediata del Departamento de Neonatología del INMP, institución con categoría de Nivel III, durante 2018- 2021, con los siguientes criterios de inclusión: Expuestos: Prematuros de muy bajo peso al nacer que recibieron calostro durante el periodo de estudio, no expuestos: Prematuros de muy bajo peso al nacer que no lo recibieron durante el mismo periodo. Se excluyeron los pacientes con: historias clínicas y/o formatos de registro con datos incompletos con respecto a las variables en estudio o que no pudieron ser ubicados en el área de Estadística del INMP, pacientes nacidos fuera del hospital, prematuros con diagnóstico de hernia diafragmática, asfixiados, atresia esofágica y malformaciones congénitas mayores.

Para el cálculo muestral, se empleó la calculadora de tamaño muestral GRANMO V.7.12, aceptando un riesgo alfa de 0.05 y un riesgo beta de 0.2 en un contraste bilateral; se incluyeron 231 prematuros de muy bajo peso al nacer en el grupo de expuestos y 231 en el de no expuestos: Recién nacidos vivos menores de 1500 g hospitalizados que no recibieron calostroterapia, para detectar un riesgo relativo mínimo de 0.3 y una tasa de enfermos en el grupo de no expuestos es del 0.1. Se utilizó la aproximación de POISSON. Para la selección de la cohorte, se utilizó un muestreo aleatorio simple y se empleó un generador de números aleatorizados de Excel 2016 a cada historia clínica de ambos grupos.

Variables e instrumento: Para cumplir con los objetivos del estudio, se consideró agrupar las variables en tres segmentos: Antecedentes obstétricos (número de gestaciones, preeclampsia y/o trastornos hipertensivos del embarazo, ruptura prematura de membranas, corioamnionitis, infección urinaria, vulvovaginitis y hemorragia del tercer trimestre), características neonatales (sexo, peso, edad gestacional, nutrición enteral mínima dentro de los primeros 5 días de vida y administración de calostroterapia) y patologías neonatales (sepsis precoz, sepsis tardía, enterocolitis necrotizante, requerimiento de ventilación mecánica, días de ventilación mecánica, malformaciones congénitas, días de estancia hospitalaria y condición de egreso). Respecto a las variables cuantitativas sobre la administración de calostroterapia, se recolectó la edad de inicio del tratamiento, número de dosis en el primer, segundo y tercer días y volumen promedio de dosis en cada día. Se empleó una ficha como instrumento de recolección de datos de las historias clínicas seleccionadas en el muestreo.

Procedimientos: La información registrada en el instrumento fue ingresada en una base de datos conformada por una matriz estructurada en el programa Excel 2016 para verificar que no se presente algún error. Posteriormente, se exportó la base de datos completa al programa SPSS-22 para el análisis univariado y bivariado. Para el análisis multivariado, se ingresó los datos al programa STATA16.

Análisis estadístico: Se realizó el análisis descriptivo de las variables cualitativas y cuantitativas. Para las variables cuantitativas, se determinaron medidas de tendencia central (promedio). Para variables cualitativas, se determinó frecuencias y porcentajes. El análisis bivariado determinó la asociación entre dichas variables y la administración de calostroterapia, se empleó un análisis inferencial para demostrar asociación entre variables cuantitativas, se empleó la prueba paramétrica T de Student, si los valores de las variables siguieron distribución normal; de lo contrario se aplicó una prueba no paramétrica U de Mann–Whitnney. Para variables cualitativas, se utilizó la prueba Chi cuadrado y valor p < 0.05.

Para el análisis multivariado, se usaron las variables que presentaron una asociación significativa; se planteó tres modelos de estudio (modelo 1: enterocolitis necrotizante, modelo 2: requerimiento de ventilación mecánica y modelo 3: mortalidad). Para estudiar el grado de asociación de factores de protección del calostro en cada modelo, se determinó el riesgo relativo y sus respectivos intervalos de confianza (IC) al 95 %. Las variables estadísticamente significativas, en el análisis bivariado, fueron analizadas con regresión logística múltiple de tipo Poisson, indicando el riesgo relativo ajustado y sus respectivos intervalos de confianza al 95 %.

Consideraciones Éticas

El presente trabajo empleó las consideraciones éticas de la declaración de Taipe para estudio con bases de datos en salud. Los resultados obtenidos serán únicamente empleados para el beneficio de la sociedad; se ha velado para protección de privacidad y confidencialidad de la información recolectada de las historias clínicas. La recopilación, almacenamiento e implementación de la información fue realizada únicamente por el equipo del presente estudio para verificar su transparencia y empleo únicamente con fines académicos. Además, cabe mencionar que la actual investigación fue revisada y aprobada por el Comité institucional de Ética en Investigación y la Unidad Funcional de Investigación del INMP.

RESULTADOS

Ingresaron al estudio 462 neonatos. Se realizó un análisis descriptivo del grupo de expuestos y no expuestos, para caracterizarlos y determinar frecuencias de cada variable. El 43.1 % de primigestas recibieron calostroterapia; en el grupo de no expuestos 56.9 % fueron primigestas, sin diferencia significativa entre ambos grupos (p = 0.063). La presencia de preeclampsia y/o trastornos hipertensivos del embarazo sí mostró diferencia entre ambos grupos; 42.1% de recién nacidos con este antecedente recibieron calostroterapia (p = 0.037).

Los antecedentes maternos de ruptura prematura de membranas, corioamnionitis, infección urinaria y vulvovaginitis no mostraron diferencia significativa entre ambos grupos (p >0.05). El antecedente de hemorragia del tercer trimestre sí mostró una diferencia significativa entre ambos grupos; se evidenció que 13.6 % con este antecedente recibió la terapia a diferencia de 86.4 % en los no expuestos (p<0.01).

Respecto a las características neonatales; no se encontró diferencia significativa en el sexo en ambos grupos (p=0.226); sí se apreció diferencia significativa entre los pesos (p=0.037). 39.1% de neonatos con edad gestacional (EG) de 28 semanas o menor, 53.4% entre 29 a 32 semanas, y el 57.1% con EG mayor de 32 semanas recibieron calostroterapia (p valor: 0.008). Para culminar con las características neonatales, se evidenció asociación entre la nutrición enteral y la administración de calostroterapia (p valor <0.01). El 60.1 % de recién nacidos que recibieron nutrición enteral temprana recibieron calostroterapia.

Respecto a las patologías neonatales, sepsis precoz y sepsis tardía no mostraron asociación con la administración de calostroterapia (p>0.05). En cambio, el desarrollo de enterocolitis necrotizante y el requerimiento de ventilación mecánica mostraron asociación con esta (p =0.002 y 0.004, respectivamente). Los días de ventilación mecánica ni la presencia de malformaciones congénitas presentaron asociación significativa con la intervención (p>0.05). Mientras que los días de estancia hospitalaria y condición de egreso si presentaron asociación significativa con la administración de calostroterapia (ambos con p<0.01). Fallecieron 76.7 % de los no expuestos (tabla 1).

Posteriormente, se realizó un análisis descriptivo de variables cuantitativas de los 231 neonatos que recibieron calostroterapia. El promedio de edad de inicio de calostroterapia fue 23.85 horas, con media de 22 horas, edad mínima 2 horas y máxima de 72 horas; 130 (56.3 %) neonatos iniciaron calostroterapia antes de 24 horas de vida; 85 (36.8 %), entre 24 a 48 horas, y 16 (6.9 %), entre 48 a 72 horas.

El primer día de calostroterapia, los neonatos recibieron una media de 2.24 dosis; el volumen promedio fue 0.935 ml por dosis. El número mínimo de dosis fue 1 y máximo 12, y el volumen mínimo por dosis fue 0.1ml y máximo 3.8ml. El 66.7% (154) recibieron entre una a dos dosis el 1.er día y 33.3 % (77, más de dos dosis). El segundo día, 104 bebés recibieron calostroterapia; el promedio de dosis fue 2.49 y volumen promedio 1.06 ml. Las dosis variaron entre una a ocho; el volumen mínimo fue 0.2 ml y máximo, 4 ml; 37 (35.6 %) de los neonatos recibieron una dosis y 67 (64.4 %), más de una.

Solo 17 neonatos recibieron calostroterapia el 3.er día. El promedio de dosis fue 2.94 y volumen promedio fue 1.1 ml. 9 (52.9 %) neonatos recibieron una a dos dosis, y ocho (47.1 %), más de dos; cinco (29.4 %) neonatos recibieron menos de 1 ml, mientras que 12 (70.6 %) entre 1 ml a más (tabla 2). Cabe destacar que la ingesta de calostro no asoció ningún evento adverso al menor.

Se diseñaron tres modelos de regresión: Modelo 1, que es enterocolitis necrotizante; modelo 2, requerimiento de ventilación mecánica y modelo 3, mortalidad, para calcular el riesgo que representa cada una de las variables y el modelo.

Modelo 1: La edad gestacional (< 28 semanas: RR:2.28, IC9 5 %: 0.63-8.22 y 29 a 32: RR:0.72, IC 95 %: 0.02-25.75), número de dosis de calostroterapia en el 1.er día (RR:0.5, IC95%: 0.072-3.482), nutrición enteral mínima (RR:1.15, IC95 %: 0.459-2.871), sepsis precoz (RR: 1.979, IC95 % : 0.744-5.269) y estancia hospitalaria (1 a 21 días: RR:1.24, IC 95%: 0.13-11.41; 22 a 39 días: RR:0.27, IC95 %: 0.04-1.62; 40 a 55 días: RR:0.55, IC 95%: 0.1-3.01) no mostraron asociación significativa con aparición de enterocolitis necrotizante (NEC). El 22.2 % de los neonatos con antecedente de vulvovaginitis materna presentaron NEC, lo cual aumenta el riesgo en 5.03 veces de NEC (IC95 %: 1.378-18.38). El 22.7 % de bebés con antecedente de hemorragia del tercer trimestre presentaron NEC; este antecedente aumenta en 5.882 el riesgo estudiado (IC95 % 2.39-14.476). Respecto al peso al nacer, se evidenció que presentar un peso menor a 750 gr aumenta significativamente el riesgo de NEC (RR:5.9, IC95 %: 1.7-20.44). El 1.73 % de neonatos que recibieron calostroterapia presentaron NEC; en cambio, 7.79 % de no expuestos presentaron dicha patología. Calostroterapia actúa como factor protector para el desarrollo de NEC (RR: 0.222, IC95 %: 0.076-0.647). Además, el iniciar tardíamente calostroterapia aumenta el riesgo de NEC (48 - 72 horas: RR:16.23, IC 95 %: 1.34-196.57). Entre las patologías neonatales reportadas, sepsis tardía (RR:18.926, IC 95 %:2.56-139.5) y requerimiento de ventilación mecánica (RR:9.414, IC95 %: 1.279-69.307) demostraron aumentar el riesgo estudiado. La estancia hospitalaria no se asoció a riesgo de la patología estudiada.

El modelo 2 evidenció que el antecedente de hemorragia del tercer trimestre (RR:1.126, IC95%: 0.89-1.424) y edad de inicio de calostroterapía (24 a 48 horas: RR:1.19, IC 95 %: 0.96-1.48 y 48 a 72 horas: RR: 0.84, IC 95 %: 0.39-1.83) no mostraron asociación significativa con el requerimiento de ventilación mecánica (VM). Se evidenció que un menor peso aumenta significativamente el riesgo de este requerimiento (menor a 750 g: RR:1.74, IC95%: 1.34-2.26; 750 a 999 g: RR: 1.91, IC 95 %: 1.6-2.27; 1000 y 1249 g: RR: 1.5, IC 95 %: 1.24-1.81). A menor edad gestacional, hay mayor riesgo de requerir ventilación mecánica (menor de 28 semanas: RR: 2.32, IC 95 %: 1.89-2.84; 29 a 32 semanas: RR:1.88, IC 95 %: 1.5-2.34). Calostroterapia actúa como factor protector para dicho requerimiento (RR: 0.833, IC 95 %: 0.736-0.943), El 62.77 % de neonatos que recibieron calotroterapia requirieron VM, mientras que 75.32 % de los no expuestos requirieron VM. Además, a mayor número de dosis el 1.er día, disminuye el riesgo de VM (RR:0.88, IC 95 %: 0.674-0.993). Otro factor protector fue nutrición enteral mínima (NEM) dentro de los primeros cinco días (RR: 0.806, IC 95 %: 0.718-0.906). Entre las patologías neonatales, sepsis precoz (RR:1.275, IC 95 %:1.106-1.47), sepsis tardía (RR:1.345, IC 95 %:1.181-1.531) y NEC (RR:1.409, IC 95 %:1.26-1.576) demostraron aumentar el riesgo significativamente de requerir VM. La estancia hospitalaria menor a 56 días actúa como factor protector respecto a la necesidad de VM (1 a 21 días: RR:0.84, IC 95 %:0.74-0.95; 22 a 39 días: RR:0.53, IC 95 %:0.4-0.64; 40 a 55 días: RR:0.67, IC 95 %:0.58 a 0.78).

En el modelo 3, se muestra que el antecedente de vulvovaginitis (RR:1.611, IC 95 %: 0.764-3.395), número de dosis de calostroterapia en el 1.er día (RR:1.643, IC 95 %: 0.738-3.658), sepsis tardía (RR: 0.834, IC 95 %: 0.662 a 1.118) no mostraron asociación con el tipo de egreso. El 68.2 % de neonatos con antecedente de HTT fallecieron; dicho factor aumenta 2.437 veces el riesgo de fallecer (IC 95 % 1.899-3.647). Se evidenció que presentar un menor peso aumenta significativamente el riesgo de mortalidad neonatal (menor a 750 g: RR:8.66, IC 95 %: 5.48-13.7; entre 750 a 999 g: RR: 6.14, IC 95 %: 3.93-9.59; entre 1000 y 1249 g: RR: 2.45, IC 95 %: 1.36-4.43). El 56.5 % de los recién nacidos con EG menor a 28 semanas fallecieron; este grupo presentó 4.94 mayor riesgo de fallecer comparado con los mayores de 32 semanas (IC 95 % 3.17-7.69). El 12.98 % de neonatos que recibieron calostroterapia fallecieron; actúa como factor protector para la condición de egreso (RR: 0.303, IC 95 %: 0.21-0.44). Además, el iniciarla tardíamente aumenta el riesgo de fallecer (24 a 48 horas: RR:3.06, IC 95 %: 1.43-6.57). Otro factor protector es la NEM dentro de los primeros cinco días (RR: 0.255, IC 95 %: 0.19-0.343). La sepsis precoz (RR:1.5, IC 95 %:1.08-2.1), enterocolitis necrotizante (RR:2.435, IC 95 %:1.71-3.465) y ventilación mecánica (RR:3.166, IC 95 %: 1.949-5.19) demostraron aumentar el riesgo a fallecer. Estar hospitalizado entre 1 a 21 días aumenta en 11.95 el riesgo de fallecer en comparación a 56 a 219 días (IC 95 %: 7.89-18.11) (tabla 3).

Posteriormente, realizamos el análisis multivariado. En el 1.er modelo, se midió la asociación entre calostroterapia y presencia de NEC. Se evidenció que el antecedente de vulvovaginitis, peso al nacer y requerimiento de ventilación mecánica no mostraron asociación significativa con la presencia de NEC, mientras que calostroterapia (RRa: 0.304, IC 95 %: 0.099-0.91) actúa como efecto protector con respecto a dicha patología. Por otro lado, el antecedente de hemorragia en el tercer trimestre (RRa: 3.496, IC 95 %: 1.19-10.31) y sepsis tardía (RRa: 14.416, IC 95 %: 1.93-109.07) aumentan el riesgo de presentar NEC.

En el 2.o modelo, se analizó la asociación entre calostroterapia y el uso de ventilación mecánica. Se demostró que recibir calostroterapia, el peso al nacer, nutrición enteral, sepsis precoz, sepsis tardía ni días de estancia hospitalaria no mostraron asociación con el requerimiento de ventilación mecánica. La edad gestacional ≤28 semanas y entre 29 a 32 semanas mostraron aumentar el riesgo de requerir VM (RRa: 1.599, IC 95 %: 1.03-2.49 y RRa: 1.589, IC 95 %: 1.1-2.3, respectivamente).

El 3.er modelo tuvo como objetivo medir la asociación entre recibir calostroterapia y fallecer; se evidenció que el peso al nacer, edad gestacional, sepsis precoz y requerimiento de ventilación mecánica no mostraron una asociación significativa con la mortalidad, mientras que recibir calostroterapia (RRa: 0.495, IC 95 %: 0.32-0.76) y recibir nutrición enteral (RRa: 0.458, IC 95 %: 0.31-0.68) actúan como efecto protector con respecto a la mortalidad (tabla 4).

Discusión

De los 462 neonatos menores de 1500 g al nacer, que participaron en el estudio, 231 recibieron calostroterapia en sus primeros días de vida, aún, cuando la prematurez extrema va de la mano con elevada comorbilidad asociada, dada su alta vulnerabilidad en estricta relación inversa entre peso y edad gestacional, lo cual se ve agravado aún más con la repercusión de la patología materna asociada ^{14 ➤
14-16. Referencias N14-16} ; dentro de las estrategias protectoras demostradas con evidencia científica, se encuentra el uso de calostroterapia. Los oligosacáridos presentes en el calostro favorecen la inmunidad, sobre todo la intestinal, modulan las células inmunitarias linfocitos T helper 1/T helper 2, actúan sobre receptores de reconocimiento de patógenos, poseen actividad bifidogénica específica y reducen el crecimiento de microorganismos patógenos, además de muchas otras moléculas, células vivas e inclusive gérmenes que tienen un efecto protector en el neonato <sup>7 ➤
7. Garofoli, F.; Civardi, E.; Pisoni, C.; Angelini, M.; Ghirardello, S. Anti-Inflammatory and Anti-Allergic Properties of Colostrum from Mothers of Full-Term and Preterm Babies: The Importance of Maternal Lactation in the First Days. Nutrients 2023, 15, 4249. https:// doi.org/10.3390/nu15194249</sup> .

Como resultado del análisis multivariado, se encontró que la calostroterapia actúa como un efecto protector para el desarrollo de NEC (estadío Bell 2 o 3) (RR: 0.222, IC 95 %: 0.076-0.647), en concordancia con los hallazgos encontrados por OuYang et al., quienes, en su ensayo controlado aleatorizado, encontraron 2.36 % de incidencia de NEC en el grupo que recibió la terapia frente a 10.4 % que recibió placebo, (RR:0.23, IC 95 % 0.06-0.84) <sup>13 ➤
13. 13. OuYang X, Yang CY, Xiu WL, Hu YH, Mei SS, Lin Q. Oropharyngeal administration of colostrum for preventing necrotizing enterocolitis and late-onset sepsis in preterm infants with gestational age ≤ 32 weeks: a pilot single-center randomized controlled trial. Int Breastfeed J [Internet]. 21 de agosto de 2021 [citado 25 de mayo de 2023];16:59. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8379587/</sup> ; Zhen Yan Fu et al., en su metanálisis, incluyeron 16 estudios con una población de 1736 neonatos y evidenciaron que la incidencia de enterocolitis necrotizante en el grupo de intervención fue menor que en el grupo control; la diferencia fue estadísticamente significativa [RR  = 0,56, IC del 95 % (0,38, 0,84), Z  = 2,86, P  = 0,004] <sup>17 ➤
17. 17. Fu ZY, Huang C, Lei L, et al. The effect of oropharyngeal colostrum administration on the clinical outcomes of premature infants: A meta-analysis. Int J Nurs Stud. 2023;144:104527. doi:10.1016/j.ijnurstu.2023.104527</sup> , al igual que otros autores <sup>18 ➤
18. 18. Sanchez, V., & Cisneros, L. (2020). FACTORES DE RIESGO DE ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE EN RECIÉN NACIDOS MUY PREMATUROS, HOSPITAL VÍCTOR LAZARTE ECHEGARAY. Revista peruana de pediatria, 72, 59.</sup> .

Sin embargo, otros autores no encontraron tal asociación como Tao et al., quien, en su metanálisis, no encontró significación estadística en términos de incidencia de NEC (RR = 0,59, IC 95 % = 0,33–1,06, p  = 0,08) <sup>19 ➤
19. 19. Tao J, Mao J, Yang J, Su Y. Effects of oropharyngeal administration of colostrum on the incidence of necrotizing enterocolitis, late-onset sepsis, and death in preterm infants: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Nutr [Internet]. 2020 [citado 25 de mayo de 2023];74(8):1122-31. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7222151/</sup> o Panchal et al., quienes reunieron 05 ECA y no encontraron diferencias significativas en la aparición de NEC (RR: 0,83; IC del 95 %: 0,39; 1,75; P = 0,62) <sup>3 ➤
3. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> , así como otros reportes <sup>8 ➤
8. Sudeep, K.C., Kumar, J., Ray, S. et al. Oral Aplicación oral de calostro y leche materna a lactantes prematuros: un ensayo aleatorizado y 21 controlado. Indian 89, 579–586 (2022). https://doi.org/10.1007/s12098- 021-03982-4</sup> , <sup>20 ➤
20. 20. Kumar J, Meena J, Ranjan A, Kumar P. Oropharyngeal application of colostrum or mother's own milk in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2023;81(10):1254-1266. doi:10.1093/nutrit/nuad002</sup> , <sup>21 ➤
21. 21. Slouha E, Anderson ZS, Ankrah NMN, Kalloo AE, Gorantla VR. Colostrum and Preterm Babies: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(7):e42021. Published 2023 Jul 17. doi:10.7759/cureus.42021</sup> .

La diferencia en el efecto podría deberse a la disimilitud en relación con el momento de inicio de calostroterapia, las dosis administradas por día, la cantidad de esta y el número total de días de intervención, el inicio temprano y el mayor número de veces mejora el efecto protector.

En relación a la mortalidad, el 13% de neonatos que recibieron calostroterapia fallecieron y 42.8 % de los no expuestos, en el análisis multivariado, observamos el efecto protector de calostroterapia (RRajustado: 0.494, IC95%: 0.32-0.76); nuestro trabajo concuerda con los resultados de Bashir et al., un estudio prospectivo [OR: 0,11 (0,03–0,40)] <sup>22 ➤
22. 22. Bashir T, Reddy KV, Kiran S, Murki S, Kulkarni D, Dinesh P. Effect of colostrum given within the 12 hours after birth on feeding outcome, morbidity and mortality in very low birth weight infants: a prospective cohort study. Sudan J Paediatr [Internet]. 2019 [citado 25 de mayo de 2023];19(1):19-24. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6589796/</sup> ; los de Zhen Yan Fu, en su metanálisis, empleó 10 estudios, en el que mostraron que el grupo de intervención tuvo una menor incidencia de muerte que el grupo de control, y la diferencia fue estadísticamente significativa [RR  = 0,71, IC del 95 % (0,53, 0,94), Z  = 2,38, P  = 0,02] <sup>17 ➤
17. 17. Fu ZY, Huang C, Lei L, et al. The effect of oropharyngeal colostrum administration on the clinical outcomes of premature infants: A meta-analysis. Int J Nurs Stud. 2023;144:104527. doi:10.1016/j.ijnurstu.2023.104527</sup> y el de Martins, quienes determinaron que el riesgo relativo ajustado (RR) fue de 0,26 (IC 95 % = 0,07–0,67; p = 0,00), la reducción del riesgo relativo (RRR) del 35 % (IC 95 % = 0,33–0,93), el riesgo absoluto para el grupo de tratamiento de 37,9 % y grupo control de 58,3 %, y reducción absoluta del riesgo (RRA) de 20,4 % (IC 95% = 0,19-0,54) <sup>23 ➤
23. 23. Martín E, Diaz J, Peña M, Serrano L, Moreno J, Sánchez-Martínez B, et al. Oropharyngeal Colostrum Positively Modulates the Inflammatory Response in Preterm Neonates. Nutrients [Internet]. 5 de febrero de 2020 [citado 6 de mayo de 2023];12(2):413. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32033312/</sup> .

En contraparte, otros autores no encontraron dicha asociación, sobre todo si se relaciona la intervención con el inicio tardío de la calostroterapia mayor de 48 horas de vida <sup>3 ➤
3. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> , <sup>8 ➤
8. Sudeep, K.C., Kumar, J., Ray, S. et al. Oral Aplicación oral de calostro y leche materna a lactantes prematuros: un ensayo aleatorizado y 21 controlado. Indian 89, 579–586 (2022). https://doi.org/10.1007/s12098- 021-03982-4</sup> , <sup>19 ➤
19. 19. Tao J, Mao J, Yang J, Su Y. Effects of oropharyngeal administration of colostrum on the incidence of necrotizing enterocolitis, late-onset sepsis, and death in preterm infants: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Nutr [Internet]. 2020 [citado 25 de mayo de 2023];74(8):1122-31. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7222151/</sup> .

Para conseguir el mayor efecto benéfico proporcionado por el calostro, existe gran controversia en el número de días necesarios; en nuestro estudio, los neonatos lo recibieron tres días, una media de 2.24 dosis; el volumen promedio fue 0.935 ml por dosis, existen reportes de hasta 8 a 10 días, sin haber un consenso al respecto, dado que, por lo general, al tercer día la mayoría de pacientes ya recibe nutrición enteral mínima.

En nuestro estudio, no encontramos asociación significativa con sepsis neonatal tanto precoz como tardía, en coherencia con lo descrito por otros autores <sup>24 ➤
24. 24. Maraboli Aguilera M, Lavanderos Bustamante G, León Martínez C, Zúñiga Ulloa M, Mena Nannig P. Evaluación de un protocolo de calostro para prematuros de muy bajo peso de nacimiento [Colostrum protocol evaluation for very low birth weight preterm infants]. Andes Pediatr. 2022;93(3):343-350. doi:10.32641/andespediatr.v93l3.3870</sup> , <sup>25 ➤
25. 25. Abd-Elgawad M, Eldegla H, Khashaba M, Nasef N. Oropharyngeal Administration of Mother’s Milk Prior to Gavage Feeding in Preterm Infants: A Pilot Randomized Control Trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr [Internet]. enero de 2020 [citado 6 de mayo de 2023];44(1):92-104. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062377/</sup> , <sup>26 ➤
26. 26. Snyder R, Herdt A, Mejias-Cepeda N, Ladino J, Crowley K, Levy P. Early provision of oropharyngeal colostrum leads to sustained breast milk feedings in preterm infants. Pediatr Neonatol [Internet]. diciembre de 2017 [citado 25 de mayo de 2023];58(6):534-40. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28550982/</sup> ; a diferencia de lo descrito por Lee et al., la sepsis ocurrida en el grupo con calostroterapia fue menor que en el grupo control (50 % vs. 92 %, p=0.03) <sup>27 ➤
27. 27. Lee J, Kim HS, Jung YH, Choi KY, Shin SH, Kim EK, et al. Oropharyngeal Colostrum Administration in Extremely Premature Infants: An RCT. Pediatrics [Internet]. 1 de febrero de 2015 [citado 25 de mayo de 2023];135(2):e357-66. Disponible en: https://doi.org/10.1542/peds.2014-2004</sup> . Kumar et al., en su metanálisis, incluyeron 17 ECA encontraron que la intervención redujo significativamente la incidencia de sepsis (RR = 0,72; IC 95 %, 0,56-0,92) <sup>20 ➤
20. 20. Kumar J, Meena J, Ranjan A, Kumar P. Oropharyngeal application of colostrum or mother's own milk in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2023;81(10):1254-1266. doi:10.1093/nutrit/nuad002</sup> , así como otros autores <sup>3 ➤
3. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106-15. doi:10.1016/ S2352-4642(21)00311-4.</sup> , <sup>13 ➤
13. 13. OuYang X, Yang CY, Xiu WL, Hu YH, Mei SS, Lin Q. Oropharyngeal administration of colostrum for preventing necrotizing enterocolitis and late-onset sepsis in preterm infants with gestational age ≤ 32 weeks: a pilot single-center randomized controlled trial. Int Breastfeed J [Internet]. 21 de agosto de 2021 [citado 25 de mayo de 2023];16:59. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8379587/</sup> , <sup>17 ➤
17. 17. Fu ZY, Huang C, Lei L, et al. The effect of oropharyngeal colostrum administration on the clinical outcomes of premature infants: A meta-analysis. Int J Nurs Stud. 2023;144:104527. doi:10.1016/j.ijnurstu.2023.104527</sup> , <sup>19 ➤
19. 19. Tao J, Mao J, Yang J, Su Y. Effects of oropharyngeal administration of colostrum on the incidence of necrotizing enterocolitis, late-onset sepsis, and death in preterm infants: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Nutr [Internet]. 2020 [citado 25 de mayo de 2023];74(8):1122-31. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7222151/</sup> , <sup>21 ➤
21. 21. Slouha E, Anderson ZS, Ankrah NMN, Kalloo AE, Gorantla VR. Colostrum and Preterm Babies: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(7):e42021. Published 2023 Jul 17. doi:10.7759/cureus.42021</sup> , <sup>23 ➤
23. 23. Martín E, Diaz J, Peña M, Serrano L, Moreno J, Sánchez-Martínez B, et al. Oropharyngeal Colostrum Positively Modulates the Inflammatory Response in Preterm Neonates. Nutrients [Internet]. 5 de febrero de 2020 [citado 6 de mayo de 2023];12(2):413. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32033312/</sup> . Al parecer, los investigadores que encuentran dicha asociación, por lo general, consideran más de cinco días continuos de calostroterapia; por lo tanto, la permanencia de calostroterapia tendría influencia para este efecto protector.

Tampoco encontramos asociación significativa con los días en ventilación mecánica, similar a lo encontrado por Alvarez et al. <sup>21 ➤
21. 21. Slouha E, Anderson ZS, Ankrah NMN, Kalloo AE, Gorantla VR. Colostrum and Preterm Babies: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(7):e42021. Published 2023 Jul 17. doi:10.7759/cureus.42021</sup> ; en cuanto a la estancia hospitalaria, a diferencia de lo reportado por Tao et al., quienes señalan que en los neonatos que recibieron calostro tuvieron menor estancia hospitalaria (DM = −10,38, IC 95 % = −18,47–2,29 , p  = 0,01) <sup>19 ➤
19. 19. Tao J, Mao J, Yang J, Su Y. Effects of oropharyngeal administration of colostrum on the incidence of necrotizing enterocolitis, late-onset sepsis, and death in preterm infants: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Nutr [Internet]. 2020 [citado 25 de mayo de 2023];74(8):1122-31. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7222151/</sup> , otros autores encontraron también la asociación a favor de la intervención <sup>28 ➤
28. 28. Romano-Keeler J, Azcarate-Peril MA, Weitkamp JH, Slaughter JC, McDonald WH, Meng S, et al. Oral colostrum priming shortens hospitalization without changing the immunomicrobial milieu. J Perinatol [Internet]. enero de 2017 [citado 25 de mayo de 2023];37(1):36-41. Disponible en: https://www.nature.com/articles/jp2016161</sup> , así como lo opuesto <sup>29 ➤
29. 29. Nasuf AWA, Ojha S, Dorling J. Oropharyngeal colostrum in preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 7 de septiembre de 2018 [citado 25 de mayo de 2023];2018(9):CD011921. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6513592/</sup> ; nosotros encontramos diferencia significativa, sin embargo, mayor estancia en los casos, probablemente, debido a la alta tasa de mortalidad en los no expuestos.

El presente estudio presenta como limitaciones principales la ejecución en una sola institución, lo cual dificulta la extrapolación de los hallazgos a otras realidades, además de ser un trabajo retrospectivo.

CONCLUSIÓN

La administración de calostro orofaríngeo es un procedimiento sencillo y seguro. En el presente estudio, se demostró que actúa como factor protector para la enterocolitis necrotizante y mortalidad en neonatos prematuros de muy bajo peso al nacer.

RECOMENDACIONES

Acorde con la evidencia científica existente y nuestros hallazgos, recomendamos al equipo de profesionales que cuidan de los recién nacidos: Administrar calostro orofaríngeo, desde las primeras horas de vida e independiente del estado clínico del menor.